众所周知心肌缺血缺氧可导致缺血性心脏病 ,常见的临床类型有心绞痛、心肌梗死和缺血性心肌病。心绞痛是冠状动脉疾病导致心肌缺血而引起的胸部不适 ,通常由运动和紧张引起 ,此时 ,心肌灌注与心肌细胞氧需求失去平衡 ,引起代谢终产物如乳酸和 H ~+的堆积以及 A T P的不足。
目前人们认识到 ,心脏局部缺血所致的心肌损害 ,最有效治疗方法是限制氧供减少开始时出现的代谢障碍 ,这可能过局部供应足够能量以维持缺血期间心脏能充分收缩 ,而能量的产生需通过激活有氧代谢 ,使心肌剩余氧消耗最佳化来达到。具有这种作用的药物能保护缺血心肌细胞 ,临床应用也越来越广泛。曲美他嗪是目前最具代表性的细胞保护剂。
正常氧供条件下 ,心脏的能量代谢是通过消耗两种主要底物来保持的 ,即葡萄糖和脂肪酸。游离脂肪酸氧化是心脏 A T P最重要的来源。游离脂肪酸代谢途径与有氧糖代谢途径相比 ,产生同样量的 A T P需氧更多 ,而且 ,糖和游离脂肪酸代谢途径之间要维持平衡 ,避免产生代谢紊乱。
在缺氧条件下 ,如心肌部缺血造成部分心肌缺氧 ,糖和脂肪酸之间的代谢平衡被破坏 ,非氧化游离脂肪酸产物开始在局部堆积 ,从而导致局部心肌缺血性损害。
心肌局部缺血后 ,主要的氧化燃料为脂肪酸 ,而不是糖分 ,这就使未利用的脂肪酸和乙酰辅酶 A积聚 ,并抑制碳水化合物的氧化。未利用的脂肪酸积聚引起 :(1)代谢速率减慢而使 A T P量产生减少。 (2)心脏收缩减弱。 (3)生物膜损伤。抑制碳水化合物的氧化导致 ;(1)钙超载而心肌收缩功能不全。 (2)乳酸导致的细胞酸中毒及 H _ +浓度升高。这对心肌是十分有害的。
因此心肌局部缺血时 ,为了避免或减轻心肌损伤就必须通过两个途径来保护心肌细胞 :1.刺激碳水化合物氧化而增加糖代谢 ;
2.抑制心肌脂肪酸氧化 ,从而增加糖代谢。
许多临床研究证实细胞保护剂 ,可通过能量代谢最佳化而发挥其抗缺血作用 ,这类药物可在代谢障碍时保护心肌细胞 ,保证局部心肌缺血期间心脏的收缩功能。曲美他嗪 (T r im e t a z i d i n e )是目前最具代表性的细胞保护剂。
在心肌局部缺血期间 ,曲美他嗪可抑制脂肪酸的氧化而激活糖的氧化 ,使代谢途径转换,心肌细胞得到保护。另外 ,曲美他嗪在心脏局部缺血时 ,可促进线粒体糖代谢 ,减少脂肪酸氧化 ,防止细胞内 A T P水平下降 ,在维持内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠钾泵正常运转 ,从而减少局部缺血时的心脏损害。
欧洲多中心研究 (T r i m e t a z i d i n e E u r o p e a n Mu l t i - c e nt e r S t u d y T E MS )表明在稳定型心绞痛治疗过程中 ,曲美他嗪与普奈洛尔相比同样能减少每周心绞痛发作次数达 35%。 24小时动态心电监测显示 :曲美他嗪能减少心肌缺血的发作次数 ,包括无症状心肌缺血和有症状心肌缺血 ,尤其是在上午 8～ 10时的发作高峰期间。普奈洛尔此种作用却不明显 (P <0. 02)。而且 ,曲美他嗪提高运动耐量 ,不改变休息状态和最大运动量时的心率血压乘积 ,这表明曲美他嗪在细胞水平发挥抗缺血作用。
一项双盲交叉研究显示 ,和尼菲地平相比 ,曲美他嗪同样能减少心绞痛发作次数 55%～ 60%,而副作用仅为尼菲地平的 1/4。
多中心双盲安慰剂对照研究显示 ,在和地尔硫联合治疗冠状动脉疾病时 ,经运动试验证实 ,由美他嗪组延迟 S T段发生压低 1m m的时间 (+ 43%),安慰剂组仅延迟 (+ 8%)。在缺血阈值 (S T段压低 1m m )的情况下曲美他嗪减少运动时心肌氧的需求量 (- 21%),安慰剂组减少 (- 7%)。 L e v y s认为其机制为 :曲美他嗪能更好利用细胞内的剩余氧 ,防止了细胞内的酸中毒 ,提高了细胞的抗缺血能力。
一项多中心、双盲、对照临床研究结果表明 ,曲美他嗪 +普奈洛尔与消心痛 +普奈洛尔治疗稳定型心绞痛 ,平均每周心绞痛发作次数均减少 :曲美他嗪组减少明显 (- 63%),消心痛组减少 (- 31%), (P <0. 001)。缓解心绞痛的症状需要含化硝酸甘油的量亦明显减少 :曲美他嗪组 (- 69 %),消心痛组 (- 35%)。该研究和 T I B E T及I MA G E研究结论相一致 :即两种对血液动力学有影响的药物联合应用效果 ,并不等于单用两种药物之和。本研究中加用曲美他嗪对冠心病患者临床状况改善明显优于加用第二种影响血液动力学药物 ,而且 ,加用曲美他嗪避免了硝酸盐类药物的耐药现象。
严重缺血性心肌病患者长期应用曲美他嗪治疗的双盲安慰剂对照研究结果显示 ,心脏容量 (C a r d i a c v o l u m e )在前三个月保护稳定 ,六个月后曲美他嗪组减少了 7.1%,安慰剂组增加了 3. 7%(P =0. 03)。心室射血分数 :与实验开始数值相比 ,曲美他嗪组心室身血分数前三个月保护不变 ,六个月后年均增加 9 . 3%,安慰剂组前三个月心室射血分数恶化 4. 5%,六个月后恶化 15. 6%(P =0. 02)。该研究效果显示 ,曲美他嗪治疗的效果比较显著。病人的临床状况改善 ,呼吸困难减轻 ,心功能 N Y H A分级改善了一级别。
综上所述 ,曲美他嗪作用方式独特 ,可保护局部缺血心肌细胞 ,减少酸中毒、代谢障碍以及生物膜损害。临床实验证明 ,曲美他嗪作为一种重要的细胞保护剂 ,改善冠状动脉疾病患者的一般临床情况 ,单用时主要的临床疗效与常规β受体阻滞剂疗效相当 ,如在治疗稳定型心绞痛时 ,曲美他嗪和普奈洛尔等β -受体阻断剂疗效无明显差别 ,同时曲美他嗪又是联合治疗时的最佳选择。曲美他嗪在极严重的缺血性心脏病时仍被证明是一种非常好的药物。
（来源：777健康网）