关于溶栓药物的研究进展的原因,关于溶栓药物的研究进展的相关知识。血栓栓塞性疾病是心脑血管病致死和致残的主要原因之一，大约有1/3的心血管病患者死于急性心肌梗死。溶栓药物的应用彻底改革了急性心肌梗死病人的治疗。医务人员最先使用链激酶静滴治疗早期急性心肌梗死，链激酶静滴能增加冠脉再通率，改善心肌功能，降低死亡率，从此便确立了溶栓药的地位。目前，溶栓药已成为急性心肌梗死的常规治疗药，也是其它血栓栓塞性疾病的常用药。 第一代溶栓药为链激酶和尿激酶。链激酶、尿激酶加肝素和阿司匹林，在症状发生后的头6小时内应用，能使院内死亡率减少一半以上，且大大改善长期生存。虽然这些第一代纤维蛋白溶解剂溶栓有效，但不是纤维蛋白特异的，它们同时也使循环中纤溶酶原转变为纤溶酶。因血栓与血浆中的纤溶酶原处于平衡，故血栓内纤溶酶原也逐渐耗竭。此种“纤溶酶原偷窃”减少血凝块溶解，且链激酶有免疫原性，导致药物抵抗、发热和变态反应，引起广泛出血，尤其是颅内出血倾向较大。为解决这其中的一些问题，科研人员开发了链激酶和酰化人纤溶酶原复合物，称为APSAC(茴香酰基纤溶酶原SK活化剂复合物)。但临床试验中没有实现纤维蛋白结合和纤溶效能比链激酶更大的愿望，且仍引起抗原反应。 第二代溶栓药物为组织型纤溶酶原激活物(t－PA或阿替普酶)、单链尿激酶型纤溶酶原激活物(scu－PA或前尿激酶)，它们是纤维蛋白选择性的。研究人员开发这些药物以避免引起循环纤维蛋白原和纤溶酶原耗竭的全身溶栓状态。但是这些药物治疗心梗所需的大剂量却引起循环纤维蛋白及纤溶酶原的轻、中度减少。第二代溶栓药半衰期短，需短时大量给药，价格昂贵，且颅内出血危险同样较大。这些缺点说明需要研制出更好的药物。 正在开发中的第三代溶栓药有：scu－PA及t－PA的突变体，这两种分子的嵌合纤溶酶原激活物，纤溶酶原激活物与抗纤维蛋白、抗血小板、抗血栓调节蛋白单克隆抗体的轭合物以及动物(吸血蝙蝠纤溶酶激活物)或细菌(金葡菌)来源的纤溶酶原激活物。这些新药有的已在静脉或动脉血栓动物模型中显示出希望。临床研究中的第三代溶栓药有孟替普酶、替尼普酶、瑞替普酶、拉诺普酶、pamiteplase和葡激酶。 孟替普酶是t－PA的突变体，半衰期长达23分钟(阿替普酶为4分钟)，可单次静注给药。该药使心梗病人冠脉再通率比天然t－PA更大，再通时间更短，无致命出血并发症。 替尼普酶是纤维蛋白选择性高的t－PA突变体，半衰期为15～19分钟，对纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)的耐受增加，溶栓作用提高，保留纤维蛋白原，单次静注有效，无促凝血作用，全身纤维蛋白原水平和纤溶酶原下降少，需输血的严重出血并发症发生率比阿替普酶小。 瑞替普酶(r－PA)是阿替普酶的中间缺失突变体，纤维蛋白结合是原来的五分之一，半衰期延长至14～18分钟。r－PA受PAI抑制与阿替普酶相似，与内皮细胞和单核细胞结合的亲和力减少，这使血液循环水平增加。在RAPID－I和RAPID－Ⅱ试验中，r－PA在60分钟和90分钟的TIMI－3开通率显著高于阿替普酶。在6010个心梗病人的INJECT试验中，r－PA在1个月和6个月的死亡率比链激酶低，出血发生率相似。在15，059个心梗病人的GUSTO－Ⅲ中，r－PA和阿替普酶30天的死亡率和出血性中风发生率相近。 拉诺普酶(nPA)是t－PA的中间缺失突变体。动物中nPA与野生型t－PA比较，溶栓开通增加10倍。该药在人体的半衰期为37分钟，故适用于单次静注。nPA与阿替普酶比较，在死亡率方面效果相同，但发生出血更多。 Pamiteplase是经修饰的t－PA。该突变体耐纤溶酶分裂，血浆清除率减慢，溶栓作用比阿替普酶强，人体半衰期为30～47分钟。 葡激酶是金葡菌的某些菌株产生的纤溶酶原激活物，40多年前首先表现出溶栓性质。葡激酶基因已从溶源性金葡菌菌株的染色体DNA中克隆。当葡激酶加入含纤维蛋白凝块的人血浆时，它首先与凝块表面的纤溶酶反应，形成纤溶酶―葡激酶复合物，该复合物活化血栓内的纤溶酶原。纤溶酶―葡激酶复合物及与纤维蛋白结合的纤溶酶受到保护，不受α2抗纤溶酶的抑制。但一旦从血块中释放(或在血浆中产生)，它们被α2抗纤溶酶迅速抑制。这种选择性作用将纤溶酶原活化过程局限在血栓内，可防止血浆中过量纤溶酶产生、α2抗纤溶酶耗竭和纤维蛋白原降解。 近来的药理学和临床研究焦点在于改善溶栓剂的效果、耐受性和给药方便。第三代溶栓药的共同特征是，它们在血浆中的半衰期长，适合单次或重复快速静注。与阿替普酶加速输注比较，瑞替普酶、替尼普酶和重组葡激酶静注给药使心梗病人90分钟的TIMI－3开通率更大。孟替普酶和Pamiteplase静注给药与tisokinase(第二代溶栓药)比较时也是如此。此外，替尼普酶和重组葡激酶比阿替普酶或tisokinase的纤维蛋白选择性大得多，因而可保留纤维蛋白原和纤溶酶原的血浆水平。 改善溶栓效果的努力受出血危险限制，与阿替普酶加速给药比较，瑞替普酶的出血发生率相似，拉诺普酶显著性更高，替尼普酶非显著性更低。单次静注葡激酶有利于对冠脉再灌注并能节约循环纤维蛋白原和纤溶酶原，抗原性是其缺点。免疫原性更少的突变体正在研究中。 理想溶栓剂应具有以下特点：100％的病人快速、完全冠状血流及微循环再灌注，有效溶解陈旧血栓，以静脉快速注射给药，具有纤维蛋白选择性，颅内出血和全身出血发生率低，抵抗PAI，无促凝血作用，再栓塞率低，对血压无影响，无抗原性，价格合理。目前理想溶栓药尚未开发成功。（来源：家庭医生医疗保健网）