PFS可靠性受质疑

来源：寻医问药网　寻医问药网

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     Panegeas KS et al.“When You Look Matters: The Effect of Assessment Schedule on Progression-Free Survival.”

    J Natl Cancer Inst 2007;99: 428 - 32.

    ■编译董欢霁

    无进展生存期(progression-free survival，PFS)，是指从开始对肿瘤进行针对性治疗直至肿瘤出现继发进展生长的时间跨度。

    整体生存期(overall survival，OS)，是指从疾病确诊直至最终死亡的确切时间。

    在诸多评定治疗恶性肿瘤药物的临床试验中，常把PFS和OS视为评价药物疗效指标的研究终点。然而，相对于OS来说,学者们认为PFS的定义尚存有一定的主观性。近日有学者在《美国癌症研究所杂志》上再次对此提出了疑问：“将PFS作为研究终点，是否会影响到抗肿瘤药临床试验的疗效偏倚呢？”该论文的作者，Memorial Sloan-Kettering癌症中心的Panegeas KS教授分析了近年来抗肿瘤药物治疗的临床研究，进而对PFS的真实性和可靠性提出了上述疑问。

    用PFS还是OS？

    在《美国癌症研究所杂志》上发表的论文中，Panegeas KS教授对PFS和OS作出了这样的评价：“OS是由患者的具体死亡时间评定，因此‘整体生存期’的准确度是可预见的。但是PFS却受到患者接受定期随访检查时间的影响。”Panegeas KS教授指出，PFS的优势是它较OS的评价时间更短，可缩短评估药疗的时间,在一定程度上迅速地反映了治疗的效果。但是，PFS不像OS那样会受后续二线治疗的影响，相比OS而言，PFS的主观性更强，可能影响到整个治疗疗程的再评估。所以，Panegeas KS教授表示，如果考虑选择PFS作为抗肿瘤药物的研究终点，评估的标准需要严格按照肿瘤分型和分期进行。

    临床上，对肿瘤是否恶化的评估主要依靠治疗期间的随访影像学检查，比如X线检查等，通常是间隔8周、12周或24周。然而，在更多的情况下，研究者们实际上并不清楚肿瘤恶化的确切时间，他们只能从发现病变恶化的那次检查时间和最近一次检查的时间间隔中做出估计。

    有关PFS方法学上的疑问主要来源于研究者们对于发现肿瘤进展的时间的不同判定，因为有时候肿瘤在研究者所判定的某一时间之前就已发生恶化，而研究者们通常仅是通过比较同期人群中的中位生存时间来评估整个化疗疗程对PFS的影响。

    历数各项研究，偏倚出自何处？

    Panegeas KS教授综合了2005年在各专业杂志上发表的乳腺癌临床研究，统计了乳腺癌分期在Ⅱ～Ⅲ期的临床试验中所选择的PFS范围，用以评定PFS对疗效的评价是否保持有一致性。总共有43项研究纳入了此次研究，其中的10项研究把PFS作为研究的初级终点，19项研究把PFS作为研究的次级终点，还有14项没有明确是否使用了PFS。

    在这43项研究中，各项临床试验基本都是在每经历2～3个疗程周期后做疗效评估的，而部分研究中则是间隔了6周或者3个月，还有4项研究没有给出明确的评估时间间隔。

    Panegeas KS教授解释说，尽管疗程的时间差异性是确实存在的，但是治疗周期和肿瘤进展时间的密切关系可直接导致结果的偏倚。

    在一项Ⅱ期临床试验中，研究人员对贝伐单抗(Avastin)和埃罗替尼(Tarceva)两药对照治疗37例女性乳腺癌继发转移的疗效进行了比较。研究者以CT扫描中首次发现进展恶化的病变作为临界点的可信区间上限标记，再利用生存曲线的Kaplan-Meier方法进行分析，研究中以9周时间为间隔给予一次CT扫描。之后的研究显示，PFS的中位时间是10周(95%CI：8～17周)。

    Panegeas KS教授指出，“如果这项研究更换另外一种分析方法，会得到不同的结果”。如将治疗周期内CT扫描发现病变进展的时间点定义为PFS的下限，也作同样的生存曲线，PFS的中位时间则显示为0(95%CI：0～9周)。再者，研究者还可将CT检查的“中间时段的时间点——5周”作为进展的估计时间，得到的PFS中位时间则为5周(95%CI：4～13周)。

    “由此看出”，Panegeas KS教授总结认为，“虽然化疗的治疗效果都是有证据可循的，但是同一试验中的研究终点在选用不同的方法分析时得到不同的结果，这直接影响了对研究结论的判断,研究结果出现偏倚也就不奇怪了。”

    建设性的建议：统一评估的时间

    根据上述研究分析，Panegeas KS教授指出，当试验中考虑用PFS作研究终点时，到底是把PFS作为下限、中点抑或上限都需慎重决定。Panegeas KS教授的建议是统一各类型恶性肿瘤的评估期限，例如，每化疗8周评估继发转移的胰腺癌或乳腺癌，每10周评价结肠癌的化疗效果，每12周评估乳腺癌的激素治疗疗效等等。与此同时，由于临床研究本身的难重复性和个体差异性，指定这些时间点的边界范围虽然并不容易，但其必要性是存在的。例如，一项试验选择的肿瘤类型处于临床分型的Ⅱ期且PFS非常短，更好的方法是选择二进制研究终点，譬如界定某项研究的PFS为3个月，然后再选择一个临床广泛应用并得到认同的抗肿瘤治疗的时间作为反应终点。这样，所有患者均于同一时间得到评估，更好地反映了治疗结果的一致性。

    Panegeas KS教授最后总结说，直至目前为止，PFS不失为肿瘤治疗的临床研究常用的权衡指标之一。如何统一各类恶性肿瘤随访和再评估的时间，仍是一项任重而道远的任务，值得学者们进一步的深入探讨。 (文章出处：医药经济报 2007.03.30)