免疫因素的反复自然流产研究进展迅速

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　　反复自然流产的病因十分复杂 ,除染色体异常、内分泌失调、生殖系统结构畸形和感染以外 ,约有 60%～ 70%患者原因不明。近来研究认为 ,免疫因素也是一类重要原因 ,在原因不明的患者中 ,约有 30%的患者与自身抗体产生有关 ,即可能为自身免疫病 ,称为自身免疫性反复自然流产 ;另外 ,约 70%的患者可能与对胎儿父系抗原低反应性有关 ,称为同种免疫性反复自然流产。近年 ,医学界对反复自然流产免疫学因素的研究工作取得了较大进展。

　　胚胎可看作是具有父方 50%遗传物质的同种自然移植物 ,具有同种异体移植及自体移植的双重特性。胎儿及其附属物不被母体排斥并可在子宫内发育成熟 ,母体必须形成免疫耐受。正常妊娠期 ,母体免疫功能发生变化 ,形成主要由特异性免疫抑制物 (封闭抗体、抑制性Ｔ细胞 )与非特异性因子 (雌孕激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、促合成代谢因子、妊娠相关血浆蛋白等 )共同组成的免疫维持系统。各种免疫学因素通过有机协调参与维持妊娠。若母体免疫平衡失调 ,排斥作用增强 ,则可能引起流产。

　　封闭抗体

　　近期的研究证实 ,人类成功妊娠的母体内存在封闭抗体 ,而反复自然流产患者体内则缺乏此抗体。对于不能产生足够封闭抗体的流产患者 ,应用供者白细胞或配偶白细胞免疫 ,能成功地诱导出封闭抗体 ,且再次妊娠成功率达 80%左右。许多事实表明 ,封闭抗体是人类成功妊娠不可缺少的重要前提 ,且自始至终参与妊娠中母———胎免疫调节机制。夫妇间组织相容性白细胞抗原相似性大 ,导致母体对胚胎的父系抗原免疫识别功能不全 ,可能是反复自然流产的原因之一。有研究发现 ,反复自然流产夫妇共有组织相容性白细胞抗原ＤＲ的几率显著高于正常生育夫妇 ,共有组织相容性白细胞抗原Ａ、组织相容性白细胞抗原Ｂ的几率也显著高于正常生育夫妇。

　　细胞因子异常

　　Ｔ辅助细胞的功能性分化是近年来免疫学研究的热点之一。Ｔ辅助细胞分化后产生Ｔ辅助ｌ/Ｔ辅助 2两类不同细胞的细胞因子 ,以调节人体的免疫平衡。最近的研究表明 ,Ｔ辅助ｌ/Ｔ辅助 2型细胞因子的调节机制也开始用于解释母胎界面的细胞调节现象。胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥 ,其中发生在母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用。

　　国外有学者通过Ｔ细胞克隆技术首次在小鼠模型上证实 :辅助性Ｔ细胞克隆可分为Ｔ辅助ｌ和Ｔ辅助 2,各自分泌不同的细胞因子 ;还提出了Ｔ辅助ｌ/Ｔ辅助 2的细胞模式。Ｔ辅助ｌ细胞分泌Ｉ类细胞因子 (简称Ｔ辅助ｌ类细胞因子 ),包括白细胞介素 2和干扰素———γ ,主要介导细胞免疫功能。Ｔ辅助 2细胞分泌Ⅱ类细胞因子 (简称Ｔ辅助 2类细胞因子 ),包括白细胞介素 4、6、10,主要介导体液免疫功能。两类细胞都可产生白细胞介素 3、12和粒———巨噬细胞集落刺激因子 ;两类细胞都有共同的前体Ｔ辅助Ｏ细胞。事实上 ,Ｔ辅助ｌ和Ｔ辅助 2细胞是在抗原的刺激及细胞因子参与下由成熟但未致敏的Ｔ辅助Ｏ细胞分化而来 ,分别介导细胞免疫和体液免疫。Ｔ辅助ｌ细胞以分泌干扰素———γ为主要特征 ,参与细胞介导的促进抗体ＩｇＧ2α的产生。Ｔ辅助 2细胞主要分泌白细胞介素 4 ,参与体液免疫应答 ,即ＩｇＧｌ和ＩｇＥ抗体产生和嗜酸性粒细胞活化。Ｔ辅助 2类的细胞因子属于炎症性细胞因子。这些细胞因子及其受体在免疫排斥反应中扮演主要的角色。Ｔ辅助 2细胞因子被认为是免疫调节性因子。这些反应的产物可刺激Ｂ细胞生长并下调Ｔ辅助ｌ反应 ,诱导母体对胎儿同种移植产生免疫耐受 ,可能是促进成功妊娠滋养层生长的自然反应。Ｔ辅助 2细胞因子的产生缺陷 ,可能导致反复自然流产。已有研究证明 ,反复自然流产妇女蜕膜免疫细胞产生过量胚胎毒性细胞因子 ,Ｔ辅助ｌ/Ｔ辅助 2平衡偏向Ｔ辅助ｌ,但促成其向Ｔ辅助ｌ偏向的原因尚不清楚。有人认为 ,Ｔ辅助ｌ细胞与某种特定抗原反应的倾向是由Ⅱ类组织相容性白细胞抗原基因决定的。另有研究表明 ,Ｔ辅助ｌ类的细胞因子在正常妊娠前 3个月胎盘组织中没有表达 ,这可能导致局部白细胞介素 10的产生增高 ,有利于胚胎的着床。国外有学者分析相同孕周的正常孕妇及不明原因的反复自然流产患者的淋巴细胞 ,经反复证实 ,正常孕妇淋巴细胞培养的上清液中以Ｔ辅助 2类细胞因子为主。所以研究者认为 ,成功的妊娠同样是以Ｔ辅助 2细胞为主的 ,而Ｔ辅助ｌ类细胞因子对胚胎有害。国外有学者通过分析针对丈夫淋巴细胞免疫治疗的 9例患者发现 ,其中能够正常妊娠的 7例患者外周血Ｔ辅助ｌ类细胞因子 ,如白细胞介素 2、干扰素———γ下降 ,而Ｔ辅助 2类细胞因子 ,如白细胞介素 10则明显升高。国外学者对滋养层组织的研究表明 ,滋养层具有特殊的免疫学特性 ,在整个孕期为胎儿提供特殊的植入保护 ,合体滋养层和细胞滋养层都不表达典型的Ｉ型或Ⅱ型ＨＬＡ抗原 ,但绒毛外细胞滋养层表达非典型Ｉ类主要组织相容性复合物 ,即组织相容性白细胞抗原Ｇ。这一抗原具有限制性分布和非多态性的特点 ,可降低滋养层对天然杀伤细胞介导的、溶细胞的细胞毒作用的敏感性。当人体组织的相容性白细胞抗原Ｇ表达异常或在接触其他机体组织相容性白细胞抗原Ｇ时释放细胞因子异常 ,将会对滋养层生长产生负性影响 ,导致流产。

　　自身抗体

　　人们经过长期的研究发现 ,血清中某些自身抗体阳性率增高 ,是反复自然流产妇女常见的免疫学异常 ,主要与抗卵磷脂抗体、抗甲状腺抗体等有密切关系。抗卵磷脂抗体是针对各种带阴性电荷磷脂抗原的多种抗体的总称 ,其中 ,在临床和研究上最重要的两种是狼疮抗凝物和抗心卵磷脂抗体 ,并把后者作为抗磷脂抗体的代称。有研究表明 ,在 50%～ 60%的反复自然流产患者中 ,常可见到抗卵磷脂抗体 ,而在正常人群中其发生率仅占 4%。国外有专家认为 ,抗卵磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产 ,而仅仅是作用于妊娠中期、晚期 ,使胎儿死亡。因此 ,抗卵磷脂抗体可能是中晚期流产的因素 ,如在晚期流产的患者中 ,应用针性治疗药物激素或抗凝剂治疗效果很显著 ,妊娠成功率是 70%;而发生早期流产的患者则治疗效果不明显 ,妊娠成功率仅为 35%。研究者通过检查抗卵磷脂抗体阳性反复自然流产患者的胎盘发现 ,其胎盘存在大面积的坏死 ,推测抗卵磷脂抗体导致反复自然流产发生的明显机制可能是干扰胎盘合体滋养层形成 ,可通过阻碍前列腺环素的产生等途径 ,导致胎盘内血小板凝聚、血栓形成及胎盘栓塞 ,而导致流产。因此 ,已有学者认为育龄妇女体内抗卵磷脂抗体异常被认为是生殖障碍的危险标志。近年来 ,还有一些研究结果表明 ,反复自然流产与抗甲状腺抗体有关。国外有研究者发现 ,在反复自然流产的妇女中 ,抗甲状腺抗体的产生率较非器官特异性自身抗体高 ,抗甲状腺抗体阳性者再次妊娠流产的危险性较阴性者也明显增高。国外还有研究者报道 ,反复自然流产的妇女抗甲状腺抗体阳性率明显高于正常对照组 ,但与经历生殖辅助技术的妇女并无差异 ,因此认为抗甲状腺抗体可能是自身免疫激活的标志 ,与发生流产及产后甲状腺疾病的危险性增加相关。此外 ,国外研究者证实 ,抗甲状腺抗体除与反复自然流产有关外 ,还与死胎及先兆子痫有关。但是 ,另有研究者则发现 ,在反复自然流产的妇女血中 ,抗甲状腺抗体并不比对照组高 ,因此认为它不增加流产危险 ,推测其可能只是一种自身免疫疾病的继发标志 ,而非流产的真正原因。

　　细胞黏附分子

　　在妊娠过程中 ,胎盘和蜕膜中的各种细胞之间 ,细胞与细胞外基质之间 ,甚至外周血白细胞与妊娠组织之间 ,具有独特的相互作用。现已证明 ,这些独特的相互作用有赖于细胞黏附分子的调节 ,以维持正常妊娠。进一步的研究表明 ,蜕膜组织局部产生的干扰素———γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子可刺激休止期Ｔ细胞活化 ,诱导内皮细胞、滋养层细胞及上皮细胞表面特定黏附分子的表达 ,进而促进白细胞的黏附。研究认为 ,白细胞黏附分子可能参与了反复自然流产、早产、妊高征、胎儿宫内发育迟缓等一系列妊娠病理改变。国外有研究者报道 ,反复自然流产妇女在早孕期间 ,其黄体期子宫内膜表达细胞间黏附分子 1的水平与正常对照组相比并无差异 ,但其所释放的可溶性细胞间黏附分子 1却明显降低。细胞间黏附分子 1是一种细胞因子诱导的分子 ,能干扰某些免疫应答及降低反复自然流产患者子宫内膜的蛋白质水平 ,它可能是证明早孕期间免疫环境发生改变的证据之一。

　　总之 ,有关反复自然流产免疫学机制方面的研究仍在进行中 ,尝试用免疫抑制剂如强的松、前列腺素合成酶的抑制剂 ,包括阿斯匹林或小剂量肝素治疗抗磷脂抗体阳性的反复自然流产患者 ,已有成功的报道。