酒精性肝病治疗

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1、酒精性肝病是西方国家最常见的肝病,在我国发病率有增多的趋势。在组织病理学上,主要表现为脂肪肝, 酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化。
2、酒精性肝病的治疗原则主要是: ①减轻酒精性肝病的严重度;②阻止或逆转肝纤维化;③改善已存在的继发性营养不良;④对酒精性肝硬化进行治疗。
3 、戒酒是首要方法，其疗效与肝病的严重度有关。对于普通的酒精性肝病可使临床和病理表现明显改善；对严重的酒精性肝病,则不一定有效；对于酒精性脂肪肝,戒酒是唯一有效的治疗方法。
4 、皮质激素对轻中型病例无明显效果,而仅有严重病例才能从激素受益。激素能减轻肝内急、慢性炎症,但对早期或已确定的纤维化无肯定效果。因此,酒精性肝病时激素可能仅适用于少数不伴有肝硬化的重型病例。
5、秋水仙碱、丙基硫氧嘧啶、胰岛素-胰血高血糖素、抗氧化剂、多不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱、降脂药、抗内毒素剂、肝移植和中医中药等疗法有一定效果,但并非对每一病例均有效,或者仅对某一方面如改善肝功能,降低病死率,减少肝硬化发生等有一定疗效。

    长期的过度饮酒,通过乙醇本身和它的衍生物乙醛可使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生,而导致酒精性肝病,包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。在欧美国家,酒精性肝病是中青年死亡的主要原因之一。据估计，1993年美国约有1 530万人酗酒,患有酒精性肝病者有200多万人；每年有2.6万人死于肝硬化,其中至少40%或许高达90%的患者有酗酒史。在我国,随着生活条件的改善,酗酒有增多趋势,尽管酒精性肝病的发生率尚无精确的统计,但并不少见。由于国内肝病主要由肝炎病毒引起,肝炎病毒携带者的数量更多,可能掩盖了实际上是酒精作为病因的肝病。因此正确认识酒精引起的肝损害,及时诊断和防治具有重要的意义。

    正常人24小时体内可代谢酒精120g。长期饮酒超过机体的代谢能力,可引起酒精性肝病。摄入的酒精主要在肝细胞的乙醇脱氢酶作用下变成乙醛。酒精性肝病的发生主要是乙醇和乙醛的毒性作用所致。乙醛为高活性化合物,能干扰肝细胞多方面的功能,如影响线粒体对ATP的产生,蛋白质的生物合成和排泌,损害微管，使蛋白、脂肪排泌障碍而在肝细胞内蓄积。同时乙醇、乙醛被氧化时,产生大量的还原型辅酶Ⅰ,一方面促进脂肪的合成,另一方面抑制线粒体内脂肪酸的氧化,从而导致脂肪肝的形成。已证明酒精性肝病发病中有免疫因素参与,如自身肝抗原和分离的酒精透明小体,可以刺激患者淋巴细胞转化和游走移动抑制因子活力；一些细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）等与酒精性肝炎的发生有关。酒精引起的高乳酸血症,通过刺激脯氨酸羟化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化,可使脯氨酸增加,从而使肝内胶原形成增加,加速肝硬化过程。一些炎性细胞因子和乙醇、乙醛的毒性作用可使肝星状细胞、肝细胞、枯否细胞活化，分泌一些细胞外基质,促进酒精性肝硬化发生。影响酒精性肝病发生发展的其他因素尚有乙醛代谢的遗传变异,如乙醇脱氢酶、细胞色素P450 2E1和乙醛脱氢酶的多态性。性别(对相同量的酒精，女性较男性更易患酒精性肝病) 、饮食和营养也影响着酒精性肝病的发生[2]。

    酒精性肝病临床上常交叉重叠地表现为肝细胞坏死、门脉高压症或两者兼备的征象。肝细胞坏死的表现有黄疸、恶心、呕吐、肝肿大、肝区疼痛、血清酶学等生化改变;门脉高压的表现有腹水、门-体侧支循环形成、脾肿大和食管、胃底静脉曲张出血等。
酒精性肝病的诊断依赖于：①确定是否有肝病;②确定肝病是否与酒精有关；③确定在临床病理上属于哪个阶段;④排除其他肝病。在诊断过程中应仔细询问病史,特别是饮酒史,包括饮酒的种类、量、时间、方式和进食的情况。一般每日饮酒80～150g[具体换算法为：酒精(g)=含酒精饮料(ml)·酒精含量(%)·0.8 (酒精比重)],连续5年即可造成肝损害；大量饮酒在20年以上,40%～50%会发生肝硬化。肝活检对酒精性肝病有肯定价值。其他生化和特殊检查有助于了解肝脏的代谢异常，并有助于同其他肝病相鉴别。本病应与病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、其他原因的肝硬化、阻塞性黄疸、肝性脑病与酒精性谵妄相鉴别[1，2]。

治疗方法

    酒精性肝病的治疗主要包括：①减轻酒精性肝病的严重度;②阻止或逆转肝纤维化;③改善已存在的继发性营养不良;④治疗酒精性肝硬化[3]。

戒酒

    治疗酒精性肝病的首要方法是戒酒，其疗效与肝病的严重度有关。对于普通的酒精性肝病及时戒酒后往往在几周至几月内临床和病理表现即可明显改善，病死率明显下降；对严重的酒精性肝病,戒酒和药物支持治疗不一定能改善其症状；伴有凝血酶原活动度降低和腹水的酒精性肝硬化时,病程常有反复, 戒酒也难以使其逆转；对于酒精性脂肪肝,戒酒是唯一的治疗方法,肝内脂肪可于数周至数月内消失，如果同时补充蛋白质或氨基酸，则可进一步促进肝细胞恢复[1，2]。

糖皮质激素

    酒精性肝病时肝内有炎症反应,肝细胞肿胀坏死以及胶原生成和沉积。前已述及，酒精性肝病的起始和发展有免疫因素参与,患者血中可查到抗Mallory小体的抗体。糖皮质激素能抑制花生四烯酸代谢的脂氧合酶和环氧合酶的途径,从而抑制白三烯类及前列腺素的促炎症作用,还可促进清蛋白合成和阻止I型胶原生成。因此有人提出可用糖皮质激素来治疗酒精性肝病,但目前许多研究结果不一致。1971年～1989年间,有11项随机双盲对照研究对酒精性肝病患者激素的疗效作了评价。结果差异很大,仅有4项研究显示可降低近期病死率。许多因素包括性别、肝病严重度、肾功能、营养状态甚至地域均影响结果。分析了所有因素后,认为糖皮质激素能降低近期病死率,无论是口服泼尼松龙40mg/d或静脉注射甲基泼尼松龙32mg/d都有效。治疗有效的试验中,先给以全剂量治疗28至30天，然后在2～4周内逐渐减量。少数糖皮质激素治疗的患者可发生严重感染,但与安慰剂对照组相比,并不更常见。

秋水仙碱

    秋水仙碱(Colchicine)能抑制白细胞游走,可减轻实验性动物的毒性肝损伤。有人认为在酒精性肝病的治疗中,本药价值不大。如在一随机对照研究中,72例血清胆红素高于85mmol/L 的患者服用本药1mg/d，共30天,结果显示生存率或肝生化试验的改善与对照组均无差异。也有报道秋水仙碱有抗肝纤维化作用。但上述报道中有几点值得怀疑。首先,纳入研究的患者约3/4为Child-Turcotte A级,即使不用药物治疗,预期5年生存率也大于34%，而对照组生存率低是由于除肝病外,还有其他病变，28例中4例死于非肝病,5例死亡原因不明。其次，该项报道中有19%的失访率。因此, 仅凭上述报道尚难说明秋水仙碱的应用价值。但墨西哥的一项研究显示令人鼓舞的结果。一组肝硬化患者(约50%由酒精引起)接受秋水仙碱治疗(1mg/d,每周5天)组，虽然48个月内生存率（75%）与安慰剂组（59%）无显著差异，但治疗组患者中有3例肝内纤维化减轻,一般情况改善；而安慰剂组无一例有此疗效；在14年随访期内,秋水仙碱组和安慰剂组5年生存率分别为75%和34%(P<0.001)，治疗组有18%患者的组织学有改善,而对照组则无。有效者服药至少30个月,说明该药应长期应用。

胰岛素与胰高血糖素

    有报道每日静脉滴注胰岛素及胰高血糖素12小时，治疗3周,可改善酒精性肝病患者的肝功能的报道，但此法是否能延长患者的存活期，结论不一。有人认为如先给予上皮生长因子,再给胰岛素及胰高血糖素,效果可望更好。也有报道认为胰岛素-胰高血糖素疗法对酒精性肝病无效。总的看来,本疗法可试用于酒精性肝病,但在治疗过程中应检测血糖,防止发生致命性低血糖。

丙基硫氧嘧啶

    长期摄取酒精的动物和人呈高代谢状态。正常情况下处于相对缺氧状态的肝腺泡3区(中央静脉周围区)往往对酒精中毒性损害更敏感，因此酒精性肝病的肝损害以肝腺泡3区更严重，酷似肝缺血性损害。实验研究显示，甲状腺切除和丙基硫氧嘧啶（PTU）治疗可部分地防止摄取酒精的动物发生缺氧性肝损害。上述事实促使临床上应用PTU治疗活动性酒精性肝病。

抗氧化剂

    实验显示还原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡萝卜素、维生素E、月见草及硒有机化合物等能减少氧应激性损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化,解除外源性有毒物质的毒性。但对酒精性肝病的效果尚未明。

多不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱

    酒精性肝病中肝细胞线粒体磷脂有变化。提供足够的磷脂可减轻酒精所致的线粒体功能障碍。含多不饱和卵磷脂的大豆提取物有潜在的膜稳定作用。一项持续10年的研究表明, 虽然多不饱和卵磷脂未能阻止肝细胞中乙醇所致的线粒体异常,但能明显减轻肝纤维化 (治疗组和对照组相比为75%比0%)。多不饱和卵磷脂可能通过增加肝胶原降解而起抗肝纤维化作用。体外实验证明, 多不饱和卵磷脂可抑制肝星状细胞转变为成纤维母细胞,从而抑制细胞外基质的分泌，提高胶原酶的活力,促使已形成的胶原分解。

抗内毒素剂

    酒精性肝病的一个重要特征是高内毒素血症。酗酒患者的肠道革兰阴性菌增加,这是内毒素的主要来源。菌类使肠道内的pH值升高,增加肠黏膜的通透性,使得内毒素从肠道易于进入门脉循环。枯否细胞在酒精性肝病中起着重要的作用。内毒素可激活枯否细胞,使其释放一系列细胞因子,造成肝脏的损害。同时，激活的枯否细胞使肝细胞对氧的吸收增加,肝细胞表面的氧张力下降,使肝组织缺氧,加重肝脏的损害。业已证明，给酒精性肝病患者口服肠道难吸收性抗生素如多粘菌素B和新霉素，可抑制肠道菌群，减轻内毒素血症,使枯否细胞激活减少,进而改善肝功能,使肝病理学评分下降。

S-腺苷甲硫氨酸

    活化的蛋氨酸有许多功能，在理论上对酒精性肝病患者有利。该药通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化，能影响线粒体和细胞膜的流动性和微黏性；通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平。在脂质饮食中,添加外源性的S-腺苷甲硫氨酸可部分纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤,主要是改善线粒体的损害,而对肝脂肪变和肝纤维化无影响。

营养支持和营养治疗

    酒精性肝炎患者可有继发性蛋白质热能不足性营养不良,并与疾病的严重度和病死率有相关性。有人给酒精性肝病患者每天100g蛋白质口服，总热能3 000 kcal，辅或不辅以氨基酸，治疗17例患者，无一例死亡,肝功能也有改善；而18例对照组中死亡4例。继患者的营养状态改善后,免疫功能也随之改善。动物实验表明,酒精性肝病中的肝损伤与饮食中脂质含量有一定的关系,饮食中脂质含量高者更易形成脂肪肝和肝纤维化。同时给以富含饱和脂肪酸的饮食，可减轻或阻止脂肪肝和肝纤维化的发生,而同时给以富含不饱和脂肪酸的饮食则可诱发和加剧脂肪肝与肝纤维化；如对酒精性肝病患者给以富含饱和脂肪酸饮食，可使脂肪肝和肝纤维化减轻或消失,而用富含不饱和脂肪酸饮食则未见好转。因此饮食中脂肪酸成分可影响酒精性肝病的病变；调整饮食成分或可减轻酒精性肝病的病变。

降脂药

    对降脂药在酒精性肝病治疗中的价值尚有异议。需要指出的是，许多降血脂药可驱使血脂更集中于肝脏进行代谢,反而促使脂质贮积并损害肝功能。烟酸类、弹性酶及苯氧乙酸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药具有潜在的肝毒性，并有降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应，对肝内脂肪沉积无改善作用甚或使其加重。最近研究发现,HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他丁可抑制肝星状细胞的增殖,且可显著改善持续饮酒的脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱。

抑制肝纤维化的中药

    在我国应用活血化瘀中药治疗慢性肝病已有悠久历史,如桃仁、丹参、当归、汉防已甲素、何首乌、山楂、姜黄、枸杞子、川芎、泽泻、黄岑、黄精及大黄等，经实验研究和临床应用证实,有改善肝脏微循环,防止肝细胞变性坏死,减少胶原纤维产生或增强胶原酶活性等作用,看来可用于酒精性肝炎肝纤维化的治疗。

肝移植

    重度酒精性肝病患者，尤其是终末期肝硬化，若符合严格的筛选标准,可考虑肝移植。与非酒精性肝病患者肝移植相比,酒精性肝病患者手术后有较高的生存率,复发亦较少,平均仅约10%。

其他治疗

    酒精性肝硬化后期可出现各种并发症，如肝性脑病、肝肾综合征、腹水、门脉高压及食管静脉曲张破裂出血等，其治疗方法与其他原因的肝硬化相似。
讨论

戒酒的重要性

    虽然戒酒理所当然地是酒精性肝病的基本治疗,但对戒酒到底有多大实际意义,却是一个有争议的问题。在轻度酒精性肝病不伴肝硬化者中,单纯戒酒即可使肝功能恢复或接近正常,而对重症病例,肝功能失代偿伴出血、脑病者,即使戒酒,病死率也很高。一般而言,酒精性肝炎是可逆性病变,戒酒后病变可停止发展;如已发展为肝硬化,病变呈不可逆性,戒酒的实际意义可能不大。看来戒酒的作用与肝病变严重度有关。由于酒精性肝炎和肝硬化常重叠存在,因此对任何一个酒精性肝病者,劝其戒酒是必要的。

预后

    通常认为酒精性脂肪肝为良性病变,尽管急性脂肪肝可导致门脉高压,但戒酒后其病变可逆转。如果酒精性脂肪肝患者继续饮酒,连续肝活检证实可发生更严重的肝损伤。目前认为，酒精性肝炎具有较高的独立死亡危险因素,较非活动性肝硬化更易导致死亡。根据肝活检组织学,一组调查研究了酒精性肝病的自然史,发现脂肪肝患者的预后最好，4~5年的生存率是70%~80%；酒精性肝硬化伴有酒精性肝炎患者的预后最差，4~5年的生存率是30%~50%；而酒精性肝炎或肝硬化患者的预后介于两者之间，4~5年的生存率是50%~75%。将所有酒精性肝病患者合并统计,其1年和5年的平均生存率分别是80%和50%。
除饮酒是影响酒精性肝病预后的重要因素外，性别对酒精性肝病的预后也有影响,女性较男性对酒精敏感,即使初期肝损害轻微且戒酒,但发生肝硬化总难免除。在预后判断中,还必须考虑到合并乙型和丙型肝炎病毒或其他病毒感染的问题。酒精中毒者免疫功能减低,对感染的抵抗力可能降低。在苏格兰的一组报道中,25%的酒精性肝病患者抗HBs阳性;在伴有门脉高压的酒精性肝病患者中, 抗HBs阳性率更高达52%。在中国乙型肝炎病毒感染率甚高，因此对酒精性肝病的影响可能更为显著。
    应用特殊的营养或药物治疗能否改变酒精性肝病的自然史，尚不清楚。这些药物看来可改善短期生存率和实验室参数，而对远期预后，包括生存率﹑肝硬化发生率的影响,尚待进一步研究。

结论

    酒精性肝病是西方国家中最常见的肝病,在我国的发病率有增多的趋势。在组织病理学上,主要表现为脂肪肝﹑酒精性肝炎、肝纤维化及肝硬化。临床表现变异甚大,从无症状性肝肿大到门脉高压﹑肝衰竭。基本治疗在于戒酒和改善营养状态。皮质类固醇﹑秋水仙碱﹑丙基硫氧嘧啶﹑胰岛素-胰高血糖素﹑降脂药﹑抗内毒素剂或肝移植等疗法有一定效果,但并非对每一例均有效,或者仅对某一方面如改善肝功能﹑降低病死率﹑减少肝硬化发生等有一定疗效。