关于医学遗传学与预测医学的问题

   医学遗传学与预测医学两个学科之间的关系非常密切，遗传病的机制和发病规律充分体现了预测医学的许多特点。

   一、预测医学与医学遗传学

   预测医学是二十世纪八十年代新兴的一门综合性学科，是以预知先觉人体身心健康与病症为主，重点研究早期、超早期病况及先兆征的表现、演变及规律性，发掘人体潜能，发挥人的超前能动作用，测、防、治相结合，为人类健康服务的医学科学体系。医学应是“关于健康的科学”，而不是“关于疾病的科学”。人体的健康与疾病是能预测预报的。健康向疾病的转变有一个量变到质变的过程，发病之前，在不同阶段、不同层次、不同条件下，会有不同的特殊的先兆信息或预警信号，且有规律可循。掌握并运用综合的预测技术，警觉先兆信息，捕捉预警信号，就能在早期、超早期阶段揭示疾病的发生、发展规律及其特点，深刻认识发病各阶段的内在联系和机制，达到对疾病的预知先觉，测治于未萌，防病于未然，泯灭在发作之前。
1900年，当三位不同国家的科学家重新发现并证实了孟德尔遗传定律之后，欧美兴起了“遗传预测”的思潮。二十世纪四十年代证明DNA是遗传的物质基础，1953年提出DNA双螺旋结构模型，尤其是六、七十年代发现越来越多的遗传性疾病，遗传预测兴盛起来。八十年代末西方科学家又提出医学预测，认为从基因组包含的遗传的信息可预测所发生的疾病。九十年代在人类基因组研究成果的基础上，进而形成一门以遗传预测为主的预测医学。由此可见，医学遗传学及分子生物学的光辉成就，对预测医学的形成和发展起着巨大的推动作用，不仅提供了许多更直接和有效的早期或超早期的诊断手段，而且是早预见的突破性发展，促使人类梦寐以求的“未病先知”逐步成为现实。
医学遗传学的突破性发展，使人们对疾病本质的认识日益深化，据MIM1999年统计，确认人类单基因异常已有一万余种，构成单基因遗传病的有三千多种，加上染色体病和多基因遗传病及线粒体遗传病估计可达五千种以上到一万种左右，明确了疾病发生的流行方式及规律。人类几乎所有的疾病都与遗传基因有关，不论是器质性疾病还是功能性疾病，都可以从基因上探究病因，寻找防治方法。疾病是受基因控制的，致病基因是罪魁祸首，发病是遗传因素与环境因素共同作用的效应，具有多层次特点；而基因调控具有多步骤的特点，可以从不同水平、不同层次上检测出来。

   二、预测医学的疾病分类原则

   预测医学根据病因和疾病发展的自然全过程，从战略和预测医学需要出发，提出疾病的“四级分类原则”，即根据人体健康向疾病转变过程的特征及功能态的特点，按照超早期、早期、临床前期（症状前期）和临床期（典型症状期）的四个层次，将人体疾病分为隐病、潜病、先病和已病四大类。并在疾病四级分类的基础上根据不同层次的病理信息，分别采取针对性更强的超前性的四级预测措施。“四级预测原则”比《中国预测医学》中原先提出的“三级预测原则”又进了一步，突破了以往预防医学（实为“防范医学”）的三级预防原则，多了一条超前预见性原则。诚然，预测医学的四级预测原则与预防医学中公认的三级预防原则是并行不悖的。在疾病的四级预测研究中，医学遗传预测曾发挥并正在发挥着日益巨大的作用。

   一级预测，即病因预测，通过调控疾病转变的条件及特殊的优化健康防护措施，来控制病因及影响疾病流行的危险因素；基因诊断及基因治疗的蓬勃发展，使一级预测对于遗传病由“不治之症”变为可治之症，由“可望而不可及”变为现实。二级预测，即超早期预测，通过产前预测（产前诊断）能够在胚胎期超前预知某些疾病发生、发展和预后；检测患儿双亲的核型可预知是否为染色体平衡易位携带者及其子女的发病危险率；负荷试验和酶活性测定等可在超早期检测出某些遗传性先天代谢病，及时采取有效措施阻断疾病的发生。三级预测，即临床前或症状前预测，从新生儿开始，对一些遗传性疾病进行筛查，以利早期的测、防、治，在不同发育阶段，依据特殊的先兆体征和指征，就能检出许多染色体异常综合征、单基因病和复杂性多基因病。电子计算机的应用，既给医生提供了许多方便，又有助于快速准确地诊断，有利于在发病早期采取阻截措施，防范疾病的发展。四级预测，即临床预测，主要目的在于指导寻医用药，预知疗效如何，防止并发症和病残，促进病情转归与机体康复。在四级预测的不同阶段，依需要分别采取染色体检测，细胞培养法与组织养法，DNA分子杂交技术及不同的酶学分析或生化分析等，通过检测利于确诊，便于对症治疗。关键在于“四早”，即早预见、早发现、早诊断、早治疗，提出并强调了“早预见”，正是预测医学的特色特点，并从医学遗传学丰硕成果中得到证明、充实和发展。医学遗传学为疾病的预测防治，提供了科学的理论依据与行之有效的手段，并使预测医学建立在现代医学科学技术坚实可靠的基础之上。

   三、实例的具体分析

   人体健康与疾病都受制于整体功能状态，“病证”的本质就是人体由稳态转变为失稳态，由有序态变为失序态。病理信息先兆是疾病预测的前题，先兆征是疾病预测的预警信号，对应于隐病和潜病的隐证和潜证是先兆产生的土壤。先兆及先兆征是不同层次上较突出地反映着整体功能态的变化，容易被人觉察到病理信息，因而作为疾病预测的客观依据，亦是疾病预测的关键。
1、以染色体病先天愚型为例分析。患儿特殊的痴呆面容（伸舌、眼裂小、眼距宽、高颧骨、塌鼻梁、低位耳等），特定的皮纹组合（典型通贯掌、掌三叉高位、第4、5指桡箕增多、拇趾球部弓形纹、小指单一指褶等），即是宏观层次“已病”的预测指征。预测准确率一般在80%以上。这些特殊的临床症状和体征，为先天愚型病的准确测断，提供了预见性的重要线索或依据。先兆征不仅在临床期，而且在临床前期也会有所反映。深入研究后，在组织器官水平及细胞水平，发现有一些“先病”层次早期的病理先兆信息（如宫内生长迟缓、代谢异常等）。再深入研究，细胞遗传学的染色体检查与核型分析，在染色体亚细胞水平“潜病”层次上可发现超早期的病理先兆信息，源于多了一条21号染色体（标准型），或21号染色体的一个片段易位到另一个非同源染色体上（易位型），或者两种核型的嵌合型，故先天愚型确诊为21三体综合征。先天愚型的染色体异常除21三体外，还有超二倍体或假二倍体，以及其他额外异常染色体畸变率或微缺失的提高。一条较小的21号染色体上估计载有上百个基因，这么多的基因重复或发生异常，正是分子水平“隐病”层次上的病因学的客观依据。迄今已知，先天愚型的表型有关基因定位于21q22，基因总数达100个左右，已有28个基因获得确认。其实，染色体病只占人类疾病中的一少部分，而几乎每一条染色体上可以都有致病基因与某病或某些疾病相关联。目前正在深入研究确定过程中。在众多基因中那个致病基因与该病直接相关联，或者那些基因间接相关，或者DNA损伤修复功能缺陷的具体分子机制，以及与疾病发生、发展的关系，尚待进一步深入研究。由此病例举一反三，深入分析，认识升华提高到理论，就不难发现，各种疾病中一系列的遗传基因效应及功能态异常，均具有层次性、综合性、整体性等特点，表明了预测医学的基本观点是符合客观实际的。21三体综合征特定的染色体畸变类型，可能是癌基因激活或抑癌基因失活的表现，有助于深入研究癌基因激活的宏观体征，为进一步深入研究癌变机制奠定了重要基础，可能将染色体病、单基因病及多基因病联系起来，架起一座桥梁。基因效应在疾病四级分类的隐病、潜病、先病及已病的不同层次上，以先兆或先兆征的特征综合反映与表现出来，为疾病预测提供了依据和线索。
2、以苯丙酮尿症（PKU）为例，分析单基因病的预测医学特点。已知苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致的一种遗传性代谢病，属染色体隐性遗传，该基因定位于人类第12对染色体的长臂2区2带到4带（12q22―24.1）。80年代末人类基因组计划开展以后，国际科学家提出从基因组包含的遗传信息，来预测可能发生的疾病，揭示疾病易感性，并预知某些疾病的发病危险率，进而通过控制外界因素包括诱发因子的措施达到防范的目的。医学遗传学家预言，人类基因组计划将在2003年提前完成。2000年6月26日人类基因组工作草图已经绘成，并向全世界公布。“工作框架图”中85%的基因组序列已组装起来，覆盖了97%的基因组，已有数千个基因被确定，数十个致病基因被定位。预测在2002年6月全部完成基因组测序任务。阐明人类染色体上约3万个基因（2000年以前提出约10万个基因）的结构及功能，绘制出人类基因遗传图谱、物理图谱及致病基因图谱等，这些突破性的科学成果，为预知疾病，预测疾病，防治疾病，揭示生命奥秘，提供了强有力的工具和手段。基因诊断和基因预测提供了隐病、潜病、先病的早期或超早期检测的重要技术和实验证据，同时，基因工程开创了矫正基因缺陷，根治遗传病的新纪元。对于PKU这类单基因病，在分子水平的研究成果中，从人类基因组计划致病基因图谱中就可能“按图索病”，使预测医学的一级病因预测成为可能。染色体水平上发现PKU基因结构和活性的病理变化信息预见先知疾病，在预测医学中属于二级超早期预测或次于分子水平的超早期预测；酶、蛋白质水平的预测，大多数也属于二级预测，通过产前诊断（即产前预测）就能在胚胎发育阶段预知预见病胚的发展趋势及结果，出生后何时发病，起始症状及病情发展，甚至预后情况及预见死亡期等。通过酶、蛋白质的定性定量分析，认识到由于PKU患者肝脏内缺乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能转化成酪氨酸，而在细胞里过量累积，直接影响到脑神经细胞和中枢神经系统的正常发育，导致智能发育不全。但苯丙氨酸羟化酶的缺失，虽然在胎儿期已经发生，由于基本没有活性，故无法进行产前诊断。在先病阶段的PKU，临床前或症状前检测属于三级预测，目的是在出生后，当苯丙氨酸羟化酶的活性逐渐提高时，就能早预见，在出生后半年内脑发育的关键时期能早发现，发现越早治疗效果就越好。常用方法有苯丙氨酸耐量试验检测杂合子，预测苯丙氨酸与酪氨酸的比值法，或肝苯丙氨酸羟化酶活性检测法，测定尿中苯丙酮酸、苯乙酸等。早发现患儿后，抓紧在生后几周内立即治疗，尽早减少婴儿饮食中的苯丙氨酸含量，就可使脑的分化发育趋于正常，以后再吃含苯丙氨酸较高的食物，也不致严重影响智能。如果缺乏预知预测，贻误时机，出现了典型临床症状，尤其是脑损害造成白痴，不论花多少钱进行治疗也太晚了。临床预测在预测医学属于四级预测，由于病已成，错失了预见良机，故测防治措施只能侧重于防范并发症、病残及测断预后，促进康复。由此可见，在单基因病领域预测医学大有发展前途，前景广阔。
3、多基因病的预测医学特点。遗传易感性和疾病易感性是个值得高度重视的问题。在相似的环境条件下生活，有的人易得某种病，而另一些人不易得，这就是疾病的遗传易感性问题。研究疾病遗传易感性对于阐明疾病的发生机理，疾病的遗传预测、诊断、治疗，预防以及新药开发，均具有重要的应用价值和科学意义。尤其在各种多基因复杂疾病的遗传易感性方面，已揭示基因多态性、单核苷酸多态性（SNP）、DNA修复基因多态性等，是造成疾病遗传易感性差异的根本病因。而其形成的机理，则复杂多样。方福德2004年指出DNA和基因多态性位点可作为遗传标记位点，在家系中用于连锁分析，在群体中用于关联分析。连锁分析侧重于基因的遗传特征，可研究家系中等位基因与疾病表型的关系；单基因遗传病适用参数分析，而复杂疾病易感基因间的相互关系适用非参数分析。关联分析侧重于基因频率，研究群体中等位基因与疾病的相关性；研究多基因病用群体关联分析，其核心是连锁不平衡分析，也是非参数分析。如果对癌的多基因进行综合分析，找出特异性的量效及时空的变化规律，就可解决癌的预测及防治等。方淑梅和张健慧于2004年10月综述肺癌遗传易感性研究进展，指出肺癌发病与吸烟等环境因素密不可分，但遗传因素与肺癌易感性关系密切。从致癌物代谢酶基因、DNA修复基因和抑癌基因的突变失活研究得到证实，表明肺癌的发生不是单独由基因突变引发，也不是单独环境因素的作用，而是遗传与环境因素综合作用的结果，这是肺癌易感性研究的新进展。遗传性检测使预测性检测成为现实，其指导原则是通过加强筛选，以便早期发现致病基因携带者，及时采取防范措施，提高治疗效果和预后。Caldas等1999年统计家族性胃癌的检测结果，因E-钙黏蛋白基因突变所导致的家族性胃癌综合征的病人，其一生中患胃癌的机率为70%。提出预测性检测对于明确突变后，预测家族成员将来发展为胃癌的危险性，具有优点和重要性。如预测结果为阴性，则表示将来患胃癌的可能性同于一般人群；预测结果为阳性，因遗传了突变基因，则家族成员发展成胃癌的机会约为70%。随着分子遗传学的发展，人们对家族性胃癌的遗传学基础、发病机制、临床病理特征有了新的认识，促进研究不断深入和发展。
2型糖尿病大多属于多基因遗传病，基因型与表型间的关系错综复杂，具有明显异质性，但2型糖尿病易感基因研究在近十多年来取得了许多进展。刘卓、张永伟2004年报道国内外学者应用定位克隆法，候选基因法、及两者结合的定位候选基因法、应用差异显示技术克隆血糖调节相同基因等方法，鉴定2型糖尿病的易感基因及染色体定位。中国人群中的2型糖尿病易感基因，赵进英等1999年经全基因组扫描初步确定了1p36、1p31、1q22、1q42-43，12p12，18q23，20p12。杜威南等（2001）进一步精细定位为1p36.23-36.33、1q24.3-25.1和1q31.3-42.13，1q42.12-42.13。骆天红等于2000年到2004年又通过连锁分析确定了1q21-24、1p31、20p13、20q13.3及9号染色体上的该病易感基因。同时，研究确定了一些2型糖尿病的候选易感基因，如钙蛋白酶10基因（CAPN10，定位于2q37.3）、葡萄糖转运子10基因（GLUT10，20q13.1）、胰岛素受体基因（INSR，19p13.2）、胰岛素受体底物基因（IRS-1，2q36；IRS-2，13q2.6）、胰岛素抵抗因子基因（resistin，19q13.3）、脂联素基因（Adiponectin，3q27）、肿瘤坏死因子α基因（TNF-α，6p21.3）、胰高血糖素受体基因（GCGR，17q25）、胰岛素降解酶基因（IDE，10q23.3）等。朱国志、常永生于2000年-2002年采用差异显示技术发现差异表达基因片段中有3条（即fudenine，Fang-1和Fang-2）可能是与调节血糖相关的基因，其功能与染色体定位正在进一步研究中。今后，将找出更多的有关联的易感基因，为解释和阐明2型糖尿病的遗传发病机制提供新线索，指导糖尿病的测防治。
随着分子水平检测技术的发展和人类基因组计划的完成，人们将更多关注和重视多基因遗传病的遗传预测。从基因组的结构信息中，既可判定某种疾病在以后生命进程中一定会发生，并且更重要、更多地告诉人们某些疾病易发病的危险性，计算出复发危险率。如果早知某些外界因素存在时就会发病，人们就可以采取防范措施，防患于未然。对多基因病进行预测，重点之一就是揭示包括癌症、糖尿病、精神分裂症等在内的复杂性疾病的遗传易感性，向患者及其亲属敲响超前性警钟，以利早期检测治疗，避免因贻误时机而追悔莫及。
目前，愈来愈多的医学遗传学及医学专业的科技工作者开始认识到“遗传预测”的重要性和预见性。例如，1998年出版的《肿瘤遗传学》专著中明确提出：视网膜母细胞瘤“RB基因的发现和深入研究不仅对包括单基因遗传肿瘤在内的肿瘤的发病机制的揭示提供有益的线索，而且可为人类肿瘤的早期诊断和遗传预测提供有效的手段，进而为控制肿瘤开拓可喜的前景”。众所周知，癌是恶性肿瘤，并不是单一的病种，而是涉及到一大类疾病。癌是基因组不稳定性疾病，因涉及众多基因，故称为多基因病。癌基因的活化与抑癌基因的失活，是细胞癌变和形成癌症的关键性因素。按发生部位而言，几乎每个解剖部位都可发生癌肿，且有不同的类型和临床分期；按发生起源，则可分为原发性、继发性、浸润型和转移型等；按遗传背景而言，恶性肿瘤的发生都直接或间接与遗传有关，归根结蒂都与遗传有密切的关系。
从遗传预测分析癌症，进而探讨多基因病的预测医学特点。一级病因预测，在分子水平上的研究主要集中在癌基因及其产物，抗癌基因等方面。二级超早期预测，已在染色体水平上取得很多的成果，通过分子生物学手段，已对不少癌基因及抗癌基因进行正确定位，包括“三致检测”及现代科学技术的快速检测，促进了微观研究肿瘤同遗传的关系。三级临床前或症状前的检测，方法也多种多样，为指导肿瘤的早诊断、早治疗及全面控制作出了巨大贡献，有目共睹。在四级临床预测方面，也能够采取积极防范措施，为延长生存期，防范并发症，减少病残，指导预后，促进康复，作出贡献。
同样，对于高血压、冠心病、糖尿病、精神分裂症等多基因病以及癌症等，在宏观及宏观与微观相结合的研究方面，已从先兆特征中总结出不少早预见的规律和经验，用以指导早防早治，收到良好效果，同时体现了预测医学的重要意义和生命力，日益受到人们的重视和欢迎。例如：午后原因不明的头痛、头昏，往往是高血压病的早期信号，需高度警觉。伴低血糖的糖尿病昏迷，发作前就有明显的先兆，患者常常出现饥饿、心慌、头昏、冒冷汗、手足颤抖等特征；即刻进些甜食，便能防止急性并发症而化险为夷。预测冠心病、心肌梗塞，关键在于掌握早期先兆信号，如气短与乏力，心悸与心慌，胸闷与胸痛，头昏与眩晕，病理性疲劳等，自觉运用自我调控优化法调理身心，可促进疾病向健康的转化，胜过单纯依赖药物。

   四、正本清源防病于未然

   医学遗传学对单基因病、多基因病、染色体病的复发危险率，可作出比较准确的预测判断；对人体畸形综合征，两性畸形的预测，可区分胚胎发育期发生缺陷的不同时间，病情程度及是否遗传等，作出超早期或早期检测，均具有预测医学的实用价值和科学意义。基因预测能使医生通过“个人基因组图解”预测患者未来的健康与疾病状况，真正实现正本清源，“防病于未然”，在预测医学中更是有着光辉的前景。预测医学从人体基因组的结构与功能的信息中既可判定某些疾病在一生中何时发生，更能告知人们某些疾病的发病危险性及预后如何，当知道某些外源诱发因素或致病因素的存在会导致发病时，尽早尽快采取预先防范措施，让人类生活得更健康更长寿。

   总而言之，从遗传病的预测医学特点来论述，上述简介可能是挂一漏万，充其量只具有参考价值和启迪作用。只要我们认真学习前辈们在长期科学实践中总结出的遗传规律和疾病预测经验，揭示并掌握各种先兆病理信息，早期诊断指征和分析方法等，在继承中创新，冲破习惯思维定势的影响和束缚，那么就一定能将疾病预测的主动权掌握在自己的手里，在预测医学领域“青出于蓝而胜于蓝”。