关于安全用药，临床实践的永恒主题──由COX-2特异性抑制剂引发的争论(四)重视药物安全性档脑�,关于安全用药，临床实践的永恒主题──由COX-2特异性抑制剂引发的争论(四)重视药物安全性档南喙刂丁� 1999年，研究人员结合疾病的基础知识和药物的分子结构，设计了对环氧合酶-2(COX-2)有高度抑制作用的COX-2特异性抑制剂罗非昔布──既有抗炎作用又可减少胃肠道不良反应。该药物问世被认为标志着人类设计物药进入了新时代──根据酶促反应的环节改善药物的安全性被认为是一大进步。之后，纳入5000余例病人的有关COX-2特异性抑制剂安全性问题的III期临床研究，并没有显示出受试者心脏病和脑卒中的发病率升高。
然而，COX-2特异性抑制剂在美国使用大约6年后，三项随机、安慰剂对照的临床试验提供的有关罗非昔布、塞来昔布和伐地昔布心血管危险的证据，促使人们对药物安全性评估进行反思。
药物上市前
安全性评估的缺陷
药物上市前的人体I期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，由于样本量不足和选择性不能涵盖所有的患该疾病人群，相对罕见但严重的不良反应就难以发现，由此可能会影响到临床使用。
罗非昔布被批准上市，是基于纳入5435例病人评估药物安全性的III期临床研究结果。但该研究中，仅有750例左右的患者服用该药物1年以上，没有显示出心脏病和脑卒中的发病率升高。
该研究相对于目前应用COX-2特异性抑制剂的人群和服用时间而言，属于小样本、短期的临床试验；受试者在入选时排除了高危病人，在方法学上忽略了心血管事件，研究目的也不是评价心血管转归。为确定与治疗相关的真实风险，研究者应该进行专门为特定危险而设计的随机对照临床试验。
应重视药物上市后
安全性评估问题
用药的根本原则是患者服用某种药物的受益大于风险。但药物在上市和得到批准前，药物的益处和风险一般仅在小规模的临床试验中得以证实，而对药物真正的认识往往是在上市之后并大规模的应用之后才能了解。如他汀类药物可引起横纹肌溶解症，血管紧张素转换酶抑制剂引起血管性水肿，非心脏病治疗药物西沙必利和硫利达嗪引起尖端扭转性室速，阿司咪唑(息斯敏)引起严重的恶性心律失常等。
罕见的不良反应也可以改变患者的风险和受益，改变药物的应用情况，特别是有替代药物的时候。如“拜斯亭事件”，在西立伐他汀上市后，从数百万例以上的临床应用中，发现了50余例患者因出现横纹肌溶解症和肾功能不全而死亡，导致该药物撤市。
但“拜斯亭事件”和罗非昔布的心血管危险不同，拜斯亭引起的“横纹肌溶解”属于罕见事件，而罗非昔布引起心肌梗死和脑卒中是常见事件。后者对公众健康的影响远远大于前者。对于投入临床使用时间短的新药，医务人员要谨慎观察其可能引起的罕见或未曾报告的不良反应。
重视对ADR的监测和报告
据估计，在美国因药物不良反应(ADR)导致死亡，在死亡原因中占第4位至第6位。目前，全世界心血管疾病的负担日益增重。治疗急性心血管事件、预防心血管病的药物以及其他领域新药的研发、上市层出不穷。医师在日常的临床工作中，经常会遇到一些病人服用多种药物。医师不仅无法做到熟悉每种药物，甚至有些药物根本就闻所未闻。很多老年患者都患有多种疾病，不同专科医师处方的每种药物基本上都有针对的问题，但这些药物同时作用于同一个体，将会产生什么反应，则需要临床医师密切关注。因此，监测并报告ADR已成为医疗工作的重要组成部分。
现实是，临床医师对ADR的报告通常存在一定的滞后性，因为药物的ADR通常难以预料，医师在处方药物或病人服药的过程中没有认识到某一疾病是药物所致，或日常工作非常忙碌，即使认识到也疏于报告。
另一方面，对有些较为少见但严重的ADR，仅凭日常的临床工作而没有系统的资料收集和归纳整理也是难以发现的。如一位老年男性并有吸烟嗜好的病人发生急性心肌梗死，医师就很难判断出其服用的罗非昔布是否为一种致病因素。所以有必要应用行政手段评估药物的安全性，对重大问题做出回答。
上市后药物不良反应的
评估措施
在药物的安全性未证实之前，迅速推广上市，其不良反应可能对公众健康带来负面影响。在英国，罗非昔布上市后的5个月内，就已经有4万多例病人服用这类药物。但不幸的是，由于其自身方法学的问题使上市后的安全性监测不能得出可靠的结论。因此有必要通过法律途径，要求药物研发公司在临床试验结束后立即公布试验中的严重不良反应，以便能够及时更新药物严重不良反应的系统回顾。
为此，有关部门可能需要注意以下几个方面：①制药公司应注册所有相关的随机对照试验；②研究结束后立即公布所有的严重不良反应；③及时更新公布或尚未公布的随机对照试验和观察性研究中发现的不良反应的系统性回顾；④完全肯定药物的安全性需要独立完成的、大样本的随机试验；⑤制药公司与进行试验或系统回顾的研究人员之间无经济联系。
药品监督管理机构有必要督促制药公司在药品上市之后评价其在“真实世界”中的应用情况，特别是设计严谨的Ⅳ期临床试验评价时应涉及安全性。鼓励研究人员参加有原始资料收集性质的有序的科学研究，包括对随机对照试验的系统回顾；建立药物安全性检测中心，应用行政手段评估临床试验，并对重大问题做出回答。
总之，COX-2事件为我们敲响了警钟，对药物的安全性检测已成为医疗安全的重要问题。同时，医师也应牢记在对病人进行治疗时，需要权衡药物带来的风险和获益。 (文章出处：中国医学论坛报)
然而，COX-2特异性抑制剂在美国使用大约6年后，三项随机、安慰剂对照的临床试验提供的有关罗非昔布、塞来昔布和伐地昔布心血管危险的证据，促使人们对药物安全性评估进行反思。
药物上市前
安全性评估的缺陷
药物上市前的人体I期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，由于样本量不足和选择性不能涵盖所有的患该疾病人群，相对罕见但严重的不良反应就难以发现，由此可能会影响到临床使用。
罗非昔布被批准上市，是基于纳入5435例病人评估药物安全性的III期临床研究结果。但该研究中，仅有750例左右的患者服用该药物1年以上，没有显示出心脏病和脑卒中的发病率升高。
该研究相对于目前应用COX-2特异性抑制剂的人群和服用时间而言，属于小样本、短期的临床试验；受试者在入选时排除了高危病人，在方法学上忽略了心血管事件，研究目的也不是评价心血管转归。为确定与治疗相关的真实风险，研究者应该进行专门为特定危险而设计的随机对照临床试验。
应重视药物上市后
安全性评估问题
用药的根本原则是患者服用某种药物的受益大于风险。但药物在上市和得到批准前，药物的益处和风险一般仅在小规模的临床试验中得以证实，而对药物真正的认识往往是在上市之后并大规模的应用之后才能了解。如他汀类药物可引起横纹肌溶解症，血管紧张素转换酶抑制剂引起血管性水肿，非心脏病治疗药物西沙必利和硫利达嗪引起尖端扭转性室速，阿司咪唑(息斯敏)引起严重的恶性心律失常等。
罕见的不良反应也可以改变患者的风险和受益，改变药物的应用情况，特别是有替代药物的时候。如“拜斯亭事件”，在西立伐他汀上市后，从数百万例以上的临床应用中，发现了50余例患者因出现横纹肌溶解症和肾功能不全而死亡，导致该药物撤市。
但“拜斯亭事件”和罗非昔布的心血管危险不同，拜斯亭引起的“横纹肌溶解”属于罕见事件，而罗非昔布引起心肌梗死和脑卒中是常见事件。后者对公众健康的影响远远大于前者。对于投入临床使用时间短的新药，医务人员要谨慎观察其可能引起的罕见或未曾报告的不良反应。
重视对ADR的监测和报告
据估计，在美国因药物不良反应(ADR)导致死亡，在死亡原因中占第4位至第6位。目前，全世界心血管疾病的负担日益增重。治疗急性心血管事件、预防心血管病的药物以及其他领域新药的研发、上市层出不穷。医师在日常的临床工作中，经常会遇到一些病人服用多种药物。医师不仅无法做到熟悉每种药物，甚至有些药物根本就闻所未闻。很多老年患者都患有多种疾病，不同专科医师处方的每种药物基本上都有针对的问题，但这些药物同时作用于同一个体，将会产生什么反应，则需要临床医师密切关注。因此，监测并报告ADR已成为医疗工作的重要组成部分。
现实是，临床医师对ADR的报告通常存在一定的滞后性，因为药物的ADR通常难以预料，医师在处方药物或病人服药的过程中没有认识到某一疾病是药物所致，或日常工作非常忙碌，即使认识到也疏于报告。
另一方面，对有些较为少见但严重的ADR，仅凭日常的临床工作而没有系统的资料收集和归纳整理也是难以发现的。如一位老年男性并有吸烟嗜好的病人发生急性心肌梗死，医师就很难判断出其服用的罗非昔布是否为一种致病因素。所以有必要应用行政手段评估药物的安全性，对重大问题做出回答。
上市后药物不良反应的
评估措施
在药物的安全性未证实之前，迅速推广上市，其不良反应可能对公众健康带来负面影响。在英国，罗非昔布上市后的5个月内，就已经有4万多例病人服用这类药物。但不幸的是，由于其自身方法学的问题使上市后的安全性监测不能得出可靠的结论。因此有必要通过法律途径，要求药物研发公司在临床试验结束后立即公布试验中的严重不良反应，以便能够及时更新药物严重不良反应的系统回顾。
为此，有关部门可能需要注意以下几个方面：①制药公司应注册所有相关的随机对照试验；②研究结束后立即公布所有的严重不良反应；③及时更新公布或尚未公布的随机对照试验和观察性研究中发现的不良反应的系统性回顾；④完全肯定药物的安全性需要独立完成的、大样本的随机试验；⑤制药公司与进行试验或系统回顾的研究人员之间无经济联系。
药品监督管理机构有必要督促制药公司在药品上市之后评价其在“真实世界”中的应用情况，特别是设计严谨的Ⅳ期临床试验评价时应涉及安全性。鼓励研究人员参加有原始资料收集性质的有序的科学研究，包括对随机对照试验的系统回顾；建立药物安全性检测中心，应用行政手段评估临床试验，并对重大问题做出回答。
总之，COX-2事件为我们敲响了警钟，对药物的安全性检测已成为医疗安全的重要问题。同时，医师也应牢记在对病人进行治疗时，需要权衡药物带来的风险和获益。 (文章出处：中国医学论坛报)