关于络病与心脑血管疾病相关性及治疗研究进展 急性心肌梗死再灌注后心肌灌注不良机制及通械脑�,关于络病与心脑血管疾病相关性及治疗研究进展 急性心肌梗死再灌注后心肌灌注不良机制及通械南喙刂丁� 上接4月14日第16版
4. 应用抗氧化剂如谷胱甘肽、别嘌呤醇等清除氧自由基，预防缺血再灌注损伤。
5.应用β受体阻滞剂如卡维地洛、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂等保护血管内皮，防止再灌注心肌的进一步损伤。
然而，至今尚无有针对性地保护心肌微血管完整性以预防无再流现象和再灌注损伤的研究报道，也未开发针对心肌微血管结构完整性具有保护作用的特效药物，对心室重构及心力衰竭也缺乏有效的干预手段。
(二)通心络在AMI再灌注治疗后的干预研究进展
国内在AMI再灌注后心肌灌注不良的研究工作起步较晚，但随着通心络在临床应用的日益广泛，发现其能够有效解除冠状动脉痉挛、保护和改善内皮功能，对急性心肌梗死再灌注治疗后的微血管内皮功能乃至完整性均有保护作用，能从保护心肌微血管完整性这一根本或关键性靶点上，防治AMI再灌注治疗中的无再流现象和再灌注损伤，延缓心室重构及心力衰竭的发生。这引起国内医学界的高度重视，开展了多项研究工作，以针对通心络的保护机制进行探讨。
1. 通心络对微血管结构及功能完整性的保护作用
尤士杰等开展了通心络石家庄以岭药业股份有限公司提供保护AMI再灌注后微血管和心肌的研究。研究纳入了2002年1月至2003年7月间，在阜外心血管病医院住院的、ST段抬高的、首次急性心肌梗死并成功实施了PCI或溶栓治疗的患者130例。患者被随机分为通心络组和非通心络组。各组患者均服用常规治疗急性心肌梗死药物(硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、转换酶受体抑制剂、抗血小板制剂和抗凝剂)，通心络组同时加口服通心络胶囊每天3次，一次4粒。分别于PCI治疗后12～24小时内、7天、10～14天、30天、90天和180天，通过二维超声心动图2DE检查，对患者室壁节段运动恢复情况进行分析，并对其左室收缩功能、血管内皮功能、生化等指标进行测定。结果发现，血管再通后，通心络组患者的室壁运动异常节段恢复时间明显早于非通心络组，并于2周至3个月达到高峰(72.41%)，而非通心络组则于1～6个月达到高峰(78.87%)。另外，通心络组患者的梗死面积明显缩小，左室异常室壁运动节段的整体运动时间、左室舒张末期容积改善的程度和时间、左室整体收缩功能及血管内皮依赖性舒张功能均优于对照组。研究结果表明，通心络可通过改善血管内皮功能来恢复微血管合成和释放NO，从而改善血管的舒张功能和微血管的再灌注，保护心肌细胞水平的有效灌注；同时还可降低丙二醛MDA的合成和释放，保护缺血再灌注后氧自由基的损伤作用，改善缺血区存活心肌血供，减少心肌细胞的凋亡，抑制心肌重构的发生和发展。
2. 通心络对兔急性心肌梗死晚期再灌注血管内皮和微血管功能的保护作用
杨跃进等选用大耳白兔48只常规制备急性心肌梗死再灌注模型。并将其随机分成假手术组、对照组、通心络组、卡维地洛组、缬沙坦组和抵克力得+阿司匹林组。分别测定各组缺血前、后和再灌注2小时兔血中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)含量，并进行再灌注后2小时血循环内皮细胞(CEC)计数，以及光镜下心肌灶性出血发生率的变化。结果显示，①心肌缺血前各组比较，NO在通心络组已显著升高(P<0.01)，ET无显著差异(P均>0.05)。心肌缺血后2小时，各组NO均比缺血前显著降低(P<0.05～0.01)，但各治疗组(除卡维地洛组外)又均比对照组显著增高(P<0.05～0.01)，通心络组NO比其他治疗组增高更显著(P<0.05～0.01)。ET则仅在通心络组和缬沙坦组显著降低(与对照组相比，P<0.05和0.01)。再灌注后2小时，各组NO变化与缺血2小时相同，仅抵克力得组NO降低，但无显著性(P>0.05)。各组ET变化也同缺血2小时时，只是缬沙坦组ET比缺血前增高，并已达显著性(P<0.05)，但显著低于对照组(P<0.01)。提示通心络和缬沙坦均能显著提高AMI和再灌注后的NO和降低ET。②
再灌注后2小时，循环血液中内皮细胞计数(CEC)与对照组相比，通心络组显著为低(5.8个/mm3对14.2个/mm3，P<0.05)，抵克力得组显著为高(21.5个/mm3对14.2个/mm3，P<0.05)。③ 心肌梗死面积在对照组为24.9%，而各治疗组与之相比均显著降低(均P<0.01)。④ 光镜(400倍)下心肌灶性出血发生率在对照组为62.5%，而通心络和缬沙坦组则显著为低，分别为12.5%和25%(P<0.05～0.01)。⑤再灌注2小时血NO和ET水平分别与心肌梗死面积呈显著负相关和正相关(NO：r＝-0.884P<0.01；ET：r＝0.946P<0.01)。因此，在兔急性心肌梗死再灌注时，心肌微血管内皮功能及完整性明显受损，伴心肌灶性出血坏死增加和MI面积增大，而通心络和缬沙坦对AMI再灌注时心肌微血管内皮功能及完整性均有明显的保护作用。
3.通心络干预心室重构的研究进展
陈伟等人以雄性SD大鼠制备心梗后心室重构模型，并将实验大鼠分为心室重构组、假手术组、培多普利组、通心络组及丹参组，在此基础上开展了一系列关于通心络在急性心肌梗死再灌注后的干预研究。
①通心络干预心梗后心室重构大鼠肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS) 在该研究中发现，ACEI和通心络均可明显降低心肌局部的血管紧张素ⅡAngⅡ和醛固酮水平，提示ACEI和通心络均可通过抑制心肌自分泌和旁分泌的方式起到拮抗心室重构的作用。②通心络调控大鼠β受体系统干预心室重构 在该研究中，于实验6周后，分别测定大鼠血流动力学参数、β受体密度、cAMP含量，并通过电镜观察其超微结构的变化。结果表明，通心络可改善心室重构大鼠的心功能，增加心肌β受体密度和cAMP含量，改善重构造成的病理变化。③通心络对心梗后心室重构大鼠心肌间质胶原重构的影响 在实验研究中，于实验6周后分别检测大鼠血清Ⅰ型胶原羧基末端肽PⅠCP、血清Ⅲ型胶原氨基末端肽PⅢNP、 梗死区与非梗死区胶原含量、血浆与心肌组织AngⅡ含量。并通过透射电镜和扫描电镜观察其超微组织结构的变化。结果表明，在心肌梗死的心室重构过程中，血清PⅢNP和PⅠCP明显增高。而经 ACEI和中药通心络干预后，大鼠血清PⅢNP和PⅠCP均有所改善。提示ACEI和通心络可不同程度地降低心肌梗死后胶原纤维的增生和(或)减少胶原蛋白的沉积，从而改善心室顺应性，改善心脏的舒张功能。同时其还有降低心肌局部的AngⅡ水平和改善超微结构病理变化的作用。④通心络对急性心肌梗死再灌注后心室重构大鼠循环-内分泌系统的干预 在急性心肌梗死再灌注后心室重构大鼠循环-内分泌系统的变化及通心络的干预研究中，研究者于实验6周后，采用放免法测定各组大鼠血浆降钙素基因相关肽(CGRP)、ET、心钠素(ANP)的含量。结果发现，通心络在降低血浆ET、升高血浆CGRP方面作用明显，表明通心络可在一定程度上改善心梗后心室重构大鼠循环-内分泌系统的变化。
⑤通心络影响心梗后心室重构大鼠心肌SR
Ca2+-ATPase基因转录及蛋白表达 在通心络对心梗后心室重构大鼠心肌SR
Ca2+-ATPase基因转录及蛋白表达的影响研究中，研究者于实验6周后，分别观察各组大鼠心肌细胞SR
Ca2+-ATPase的mRNA转录和蛋白表达。结果表明，通心络组SR
Ca2+-ATPase mRNA 转录明显增加，且能提高SR
Ca2+-ATPase蛋白表达量，从而有效改善了心肌梗死后心室重构造成的心功能障碍。
4. 通心络干预心肌顿抑的研究进展
①通心络干预心肌顿抑大鼠血流动力学 徐俊波等以成年SD大鼠为研究对象，采用结扎冠状动脉前降支15分钟后松解的方法制备大鼠心肌顿抑模型，并观察了通心络对心肌顿抑大鼠血流动力学的影响。结果显示，通心络组再灌注治疗后不同时段的大鼠左室收缩内压(LVSP)、左室内压最大变化速率(LVSP±dp/dtmax)及ECGⅡ导联ST段位移等观测指标，与结扎前比较，均无明显差异，显著优于模型组。提示通心络在延缓AMI再灌注过程中心肌顿抑的发生并减轻心肌顿抑对心肌损伤方面具有积极的作用，改善了再灌注后的左室功能降低。②通心络对心肌顿抑大鼠心肌超微结构的影响 秦良才等开展了通心络对心肌顿抑大鼠心肌超微结构影响的研究，他们的随机对照研究采用结扎冠状动脉前降支15分钟后松解的方法复制心肌顿抑大鼠模型。通心络组在术前3天给予大鼠通心络胶囊粉剂1 g/kg灌服。于再灌注2小时后取大鼠心肌进行超微结构观察，并与单纯模型组及正常组进行对照。通过透射电镜观察显示，正常大鼠的心肌纤维排列整齐，肌丝和肌小节结构清晰，胞质、胞核及线粒体等结构正常。模型组大鼠则可见心肌细胞明显肿胀，心肌纤维异常收缩，排列紊乱，肌丝、肌节溶解破坏，胞核浓缩，线粒体肿胀，肌浆网扩张，并在多数大鼠可见到明显的心肌细胞凋亡现象。通心络组大鼠心肌超微结构表现为心肌肌丝排列欠整齐，部分肌丝间存在水肿，部分线粒体存在轻、中度肿胀，肌浆网扩张或核浓缩，但明显好于模型组。表明通心络对大鼠心肌顿抑的发生具有良性干预作用，明显改善再灌注后发生的左室功能降低，减轻心肌缺血，维护心肌细胞结构的稳定，进而起到改善冠脉循环、保护心肌生理功能的作用。
总之，理想的再灌注治疗不仅使心外膜冠状动脉TIMI血流达到Ⅲ级，还要求心肌组织微循环基本正常。目前的研究表明，通心络能对AMI患者再灌注治疗后的无再流现象、心肌再灌注、左室重构及其功能、并发症、远期预后以及内皮功能产生有益的影响，是治疗急性心肌梗死再灌注后心肌灌注不良的有前途药物，值得进一步开展通心络的临床应用研究，为其广泛在临床上应用提供更多的循证医学证据。(参考文献从略) (文章出处：中国医学论坛报)
4. 应用抗氧化剂如谷胱甘肽、别嘌呤醇等清除氧自由基，预防缺血再灌注损伤。
5.应用β受体阻滞剂如卡维地洛、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂等保护血管内皮，防止再灌注心肌的进一步损伤。
然而，至今尚无有针对性地保护心肌微血管完整性以预防无再流现象和再灌注损伤的研究报道，也未开发针对心肌微血管结构完整性具有保护作用的特效药物，对心室重构及心力衰竭也缺乏有效的干预手段。
(二)通心络在AMI再灌注治疗后的干预研究进展
国内在AMI再灌注后心肌灌注不良的研究工作起步较晚，但随着通心络在临床应用的日益广泛，发现其能够有效解除冠状动脉痉挛、保护和改善内皮功能，对急性心肌梗死再灌注治疗后的微血管内皮功能乃至完整性均有保护作用，能从保护心肌微血管完整性这一根本或关键性靶点上，防治AMI再灌注治疗中的无再流现象和再灌注损伤，延缓心室重构及心力衰竭的发生。这引起国内医学界的高度重视，开展了多项研究工作，以针对通心络的保护机制进行探讨。
1. 通心络对微血管结构及功能完整性的保护作用
尤士杰等开展了通心络石家庄以岭药业股份有限公司提供保护AMI再灌注后微血管和心肌的研究。研究纳入了2002年1月至2003年7月间，在阜外心血管病医院住院的、ST段抬高的、首次急性心肌梗死并成功实施了PCI或溶栓治疗的患者130例。患者被随机分为通心络组和非通心络组。各组患者均服用常规治疗急性心肌梗死药物(硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、转换酶受体抑制剂、抗血小板制剂和抗凝剂)，通心络组同时加口服通心络胶囊每天3次，一次4粒。分别于PCI治疗后12～24小时内、7天、10～14天、30天、90天和180天，通过二维超声心动图2DE检查，对患者室壁节段运动恢复情况进行分析，并对其左室收缩功能、血管内皮功能、生化等指标进行测定。结果发现，血管再通后，通心络组患者的室壁运动异常节段恢复时间明显早于非通心络组，并于2周至3个月达到高峰(72.41%)，而非通心络组则于1～6个月达到高峰(78.87%)。另外，通心络组患者的梗死面积明显缩小，左室异常室壁运动节段的整体运动时间、左室舒张末期容积改善的程度和时间、左室整体收缩功能及血管内皮依赖性舒张功能均优于对照组。研究结果表明，通心络可通过改善血管内皮功能来恢复微血管合成和释放NO，从而改善血管的舒张功能和微血管的再灌注，保护心肌细胞水平的有效灌注；同时还可降低丙二醛MDA的合成和释放，保护缺血再灌注后氧自由基的损伤作用，改善缺血区存活心肌血供，减少心肌细胞的凋亡，抑制心肌重构的发生和发展。
2. 通心络对兔急性心肌梗死晚期再灌注血管内皮和微血管功能的保护作用
杨跃进等选用大耳白兔48只常规制备急性心肌梗死再灌注模型。并将其随机分成假手术组、对照组、通心络组、卡维地洛组、缬沙坦组和抵克力得+阿司匹林组。分别测定各组缺血前、后和再灌注2小时兔血中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)含量，并进行再灌注后2小时血循环内皮细胞(CEC)计数，以及光镜下心肌灶性出血发生率的变化。结果显示，①心肌缺血前各组比较，NO在通心络组已显著升高(P<0.01)，ET无显著差异(P均>0.05)。心肌缺血后2小时，各组NO均比缺血前显著降低(P<0.05～0.01)，但各治疗组(除卡维地洛组外)又均比对照组显著增高(P<0.05～0.01)，通心络组NO比其他治疗组增高更显著(P<0.05～0.01)。ET则仅在通心络组和缬沙坦组显著降低(与对照组相比，P<0.05和0.01)。再灌注后2小时，各组NO变化与缺血2小时相同，仅抵克力得组NO降低，但无显著性(P>0.05)。各组ET变化也同缺血2小时时，只是缬沙坦组ET比缺血前增高，并已达显著性(P<0.05)，但显著低于对照组(P<0.01)。提示通心络和缬沙坦均能显著提高AMI和再灌注后的NO和降低ET。②
再灌注后2小时，循环血液中内皮细胞计数(CEC)与对照组相比，通心络组显著为低(5.8个/mm3对14.2个/mm3，P<0.05)，抵克力得组显著为高(21.5个/mm3对14.2个/mm3，P<0.05)。③ 心肌梗死面积在对照组为24.9%，而各治疗组与之相比均显著降低(均P<0.01)。④ 光镜(400倍)下心肌灶性出血发生率在对照组为62.5%，而通心络和缬沙坦组则显著为低，分别为12.5%和25%(P<0.05～0.01)。⑤再灌注2小时血NO和ET水平分别与心肌梗死面积呈显著负相关和正相关(NO：r＝-0.884P<0.01；ET：r＝0.946P<0.01)。因此，在兔急性心肌梗死再灌注时，心肌微血管内皮功能及完整性明显受损，伴心肌灶性出血坏死增加和MI面积增大，而通心络和缬沙坦对AMI再灌注时心肌微血管内皮功能及完整性均有明显的保护作用。
3.通心络干预心室重构的研究进展
陈伟等人以雄性SD大鼠制备心梗后心室重构模型，并将实验大鼠分为心室重构组、假手术组、培多普利组、通心络组及丹参组，在此基础上开展了一系列关于通心络在急性心肌梗死再灌注后的干预研究。
①通心络干预心梗后心室重构大鼠肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS) 在该研究中发现，ACEI和通心络均可明显降低心肌局部的血管紧张素ⅡAngⅡ和醛固酮水平，提示ACEI和通心络均可通过抑制心肌自分泌和旁分泌的方式起到拮抗心室重构的作用。②通心络调控大鼠β受体系统干预心室重构 在该研究中，于实验6周后，分别测定大鼠血流动力学参数、β受体密度、cAMP含量，并通过电镜观察其超微结构的变化。结果表明，通心络可改善心室重构大鼠的心功能，增加心肌β受体密度和cAMP含量，改善重构造成的病理变化。③通心络对心梗后心室重构大鼠心肌间质胶原重构的影响 在实验研究中，于实验6周后分别检测大鼠血清Ⅰ型胶原羧基末端肽PⅠCP、血清Ⅲ型胶原氨基末端肽PⅢNP、 梗死区与非梗死区胶原含量、血浆与心肌组织AngⅡ含量。并通过透射电镜和扫描电镜观察其超微组织结构的变化。结果表明，在心肌梗死的心室重构过程中，血清PⅢNP和PⅠCP明显增高。而经 ACEI和中药通心络干预后，大鼠血清PⅢNP和PⅠCP均有所改善。提示ACEI和通心络可不同程度地降低心肌梗死后胶原纤维的增生和(或)减少胶原蛋白的沉积，从而改善心室顺应性，改善心脏的舒张功能。同时其还有降低心肌局部的AngⅡ水平和改善超微结构病理变化的作用。④通心络对急性心肌梗死再灌注后心室重构大鼠循环-内分泌系统的干预 在急性心肌梗死再灌注后心室重构大鼠循环-内分泌系统的变化及通心络的干预研究中，研究者于实验6周后，采用放免法测定各组大鼠血浆降钙素基因相关肽(CGRP)、ET、心钠素(ANP)的含量。结果发现，通心络在降低血浆ET、升高血浆CGRP方面作用明显，表明通心络可在一定程度上改善心梗后心室重构大鼠循环-内分泌系统的变化。
⑤通心络影响心梗后心室重构大鼠心肌SR
Ca2+-ATPase基因转录及蛋白表达 在通心络对心梗后心室重构大鼠心肌SR
Ca2+-ATPase基因转录及蛋白表达的影响研究中，研究者于实验6周后，分别观察各组大鼠心肌细胞SR
Ca2+-ATPase的mRNA转录和蛋白表达。结果表明，通心络组SR
Ca2+-ATPase mRNA 转录明显增加，且能提高SR
Ca2+-ATPase蛋白表达量，从而有效改善了心肌梗死后心室重构造成的心功能障碍。
4. 通心络干预心肌顿抑的研究进展
①通心络干预心肌顿抑大鼠血流动力学 徐俊波等以成年SD大鼠为研究对象，采用结扎冠状动脉前降支15分钟后松解的方法制备大鼠心肌顿抑模型，并观察了通心络对心肌顿抑大鼠血流动力学的影响。结果显示，通心络组再灌注治疗后不同时段的大鼠左室收缩内压(LVSP)、左室内压最大变化速率(LVSP±dp/dtmax)及ECGⅡ导联ST段位移等观测指标，与结扎前比较，均无明显差异，显著优于模型组。提示通心络在延缓AMI再灌注过程中心肌顿抑的发生并减轻心肌顿抑对心肌损伤方面具有积极的作用，改善了再灌注后的左室功能降低。②通心络对心肌顿抑大鼠心肌超微结构的影响 秦良才等开展了通心络对心肌顿抑大鼠心肌超微结构影响的研究，他们的随机对照研究采用结扎冠状动脉前降支15分钟后松解的方法复制心肌顿抑大鼠模型。通心络组在术前3天给予大鼠通心络胶囊粉剂1 g/kg灌服。于再灌注2小时后取大鼠心肌进行超微结构观察，并与单纯模型组及正常组进行对照。通过透射电镜观察显示，正常大鼠的心肌纤维排列整齐，肌丝和肌小节结构清晰，胞质、胞核及线粒体等结构正常。模型组大鼠则可见心肌细胞明显肿胀，心肌纤维异常收缩，排列紊乱，肌丝、肌节溶解破坏，胞核浓缩，线粒体肿胀，肌浆网扩张，并在多数大鼠可见到明显的心肌细胞凋亡现象。通心络组大鼠心肌超微结构表现为心肌肌丝排列欠整齐，部分肌丝间存在水肿，部分线粒体存在轻、中度肿胀，肌浆网扩张或核浓缩，但明显好于模型组。表明通心络对大鼠心肌顿抑的发生具有良性干预作用，明显改善再灌注后发生的左室功能降低，减轻心肌缺血，维护心肌细胞结构的稳定，进而起到改善冠脉循环、保护心肌生理功能的作用。
总之，理想的再灌注治疗不仅使心外膜冠状动脉TIMI血流达到Ⅲ级，还要求心肌组织微循环基本正常。目前的研究表明，通心络能对AMI患者再灌注治疗后的无再流现象、心肌再灌注、左室重构及其功能、并发症、远期预后以及内皮功能产生有益的影响，是治疗急性心肌梗死再灌注后心肌灌注不良的有前途药物，值得进一步开展通心络的临床应用研究，为其广泛在临床上应用提供更多的循证医学证据。(参考文献从略) (文章出处：中国医学论坛报)