寻医问药网 >> 正文

第四十二章　人工合成抗菌药

来源：寻医问药网　寻医问药网

推荐阅读
第一节　喹诺酮类药物
喹诺酮类quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅速，临床广为使用。
一、喹诺酮类药物概述
（一）简史
萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药（实是萘啶酮），抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸（pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。
（二）化学结构与作用关系
本类药物的构效关系研究表明：4-喹诺酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性；7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长。在8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等），N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。
（三）抗菌作用机制
喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。大肠杆菌的DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B亚单位组成，分子量分别为105kD与95kD（见图42-1）。细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链（后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。
本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度（IC50）与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA螺旋酶相似的酶，称为拓朴异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小（见表42-1）。从该表可见氧氟沙星与环丙沙星对动物细胞内拓朴异构酶Ⅱ的作用明显比依诺沙星与萘啶酸小，IC50很高，选择指数很大。这可能是氧氟沙星与环丙沙星不良反应较少的原因。
图42-1 喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图
图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开，而药物分子嵌入双链。与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口
（四）细菌耐药机制
氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性。耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关；②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致。
（五）氟喹诺酮类药理学共同特性
①抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；②细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；③口服吸收良好，部分品种可静脉给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，大多为3～7小时以上。血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；④适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；⑤不良反应少（5%～10%），大多轻微，常见的有恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐精神症状，停药可消退。
表42-1　喹诺酮类药物对大肠杆菌和哺乳动物细胞DNA旋转酶的选择作用
药 物 IC50（mg/L）
选择指数 B/A A
大肠杆菌KL-16DNA螺旋酶 B
胎牛胸腺局部拓朴异构酶Ⅱ
氧氟沙星
0.76
1870
2461
环丙沙星
0.13
155
1192
依诺沙星
1.72
93
54
萘啶酸
23.0
385
17
二、各种喹诺酮类药特点
吡哌酸（pipemidic acid，PPA）对革兰阴性菌的抗菌作用较萘啶酸强，对革兰阳性和部分绿脓杆菌有一定作用。口服400mg后血浓度达不到治疗效果，但尿中浓度高，可达900mg/L以上，主要用于治疗尿路和肠道感染。
诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸，是第一个氟喹诺酮类药，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性，明显优于吡哌酸。口服吸收约35%～45%；易受食物影响，空腹比饭后服药的血浓度高2～3倍，血浆蛋白结合率为14%，体内分布广，组织浓度高，药物消除半衰期为3～4小时。主要用于尿路及肠道感染。
氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸，抗菌活性强，对革兰阳性菌（包括甲氧西林耐药金葡菌，MRSA）革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌病，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。对感染小鼠的保护效果明显强于诺氟沙星、依诺沙星。口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，血浆消除半衰期为5～7小时，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高，70%～90%药物经肾排泄，48小时尿中药物浓度仍可达到对敏感菌的杀菌水平，胆汁中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。
依诺沙星（enoxacin）又名氟啶酸，抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似，对厌氧菌作用较差。口服吸收好，不受食物影响，血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间，口服后约50%～65%经肾排泄，消除半衰期为3.3～5.8小时。副作用以消化道反应为主，偶有中枢神经系统毒性反应。
培氟沙星（pefloxacin）又名甲氟哌酸，抗菌谱广与诺氟沙星相似，抗菌活性略逊于诺氟沙星，对军团菌及MRSA有效，对绿脓杆菌的作用不及环丙沙星。口服吸收好，生物利用度为90%～100%。血药浓度高而持久，半衰期可达10小时以上，体内分布广泛，尚可通过炎症脑膜进入脑脊液。
环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸，抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强，对耐药绿脓杆菌，MRSA，产青霉素酶淋球菌、产酶流感杆菌等均有良效，对肺炎军团菌及弯曲菌亦有效，一些对氨基甙类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感。口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。半衰期为3.3～5.8小时，药物吸收后体内分布广泛。
洛美沙星（lomefloxacin）抗菌谱广，体外抗菌作用与诺氟沙星、氧氟沙星、氟罗沙星相似，但比环丙沙星弱；体内抗菌活性比诺氟沙星与氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。本品口服吸收好，生物利用度为85%，血药浓度高而持久，半衰期约7小时，体内分布广，药物经肾排泄。
氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星，抗菌谱广，体外抗菌活性略逊于环丙沙星，但其体内抗菌活性强于现有各喹诺酮药。口服吸收好，生物利用度达99%。口服同剂量（400mg）的血药浓度比环丙沙星高2～3倍，半衰期为9小时。体内分布广，药物经肾排泄，约为给药量50%～60%。
表42-2
几种常用氟喹诺酮类药的药代动力学参数
药物
单次口服剂量(mg) Cmax(mg/L) t1/2kel(h)
绝对生物利用度(%) Vd(L)
总清除率(L/h)
原药尿中排泄率(%)
粪便排泄率
(%)
诺氟沙星
400
1.58
3～4
35～45
＞100
51.6
25～30
28
培氟沙星
400
3.80
7.5～11
90～100
139
8.94
11
依诺沙星
400
3.70
3.3～5.8
80～89
175
21.0
52
18
氧氟沙星
400
5.60
5.0～7.0
85～95
120
12.84
70～80
4
环丙沙星
500
2.56
3.3～4.9
38～60
307
39.12
29～44
15
三、应用注意事项
1.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺乳。
2.可引起中枢神经系统不良反应，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。
3.可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。产生上述相互作用最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。因此应避免与有相互作用的药物合用，如有指征合用时，应对有关药物进行必要的监测。
4.
制酸药的同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用。
5.肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。
(文章出处：37c医学网)
相关问答：
  • 药流后第四十天可否使用左炔诺孕酮片？
  • 黄体酮是天然的还是人工合成的
  • 紧急避孕药左炔诺孕酮片在药流后第四十天能.
  • 今天是药流后第四十天，也是月经干净后第五.
  • 一、二、三线抗菌素如何分类
  • 天然维生素E和人工合成维生素对美容的效果.
  • 治咳嗽的抗菌素具体是那种药？
  • 儿童不能用哪里抗菌素药
  • 抗菌药医生没开怎么办
  • 尿道抗菌治疗常用哪些药

    • 相关资讯：
  • 第四十二章　该选择那一种避孕方法？(3)
  • 第四十五章　现代人必备的性卫生常识(2)
  • 第四十三章　该选择那一种避孕方法？(4)
  • 第四十七章　现代人必备的性卫生常识(4)
  • 第四十九章　性与疾病、外科手术及药物(2.
  • 第四十一章　该选择那一种避孕方法？(2)
  • 第四十一回　两孩儿联姻共笑嬉　二佳人愤深.
  • 滥用抗菌药可能病上加病(2)
  • 第四十八章　性与疾病、外科手术及药物(1.
  • 第四十六章　现代人必备的性卫生常识(3)
    • 相关点击：
    相关资讯
    相关问题
    相关疾病
    更多>>
    查看全部关于此文章的信息 so.xywy.com
    推荐阅读
    疾病大全更多>>
    普洱茶能降低血脂
    Hiv劫持B细胞攻击其他细胞
    用脂肪酸帮助瘦身
    更年期症状因种族不同而异
    北京99个规格的药品价格再降35%
    食物可助药效
    我国免疫学研究取得重要进展
    美批准将牛心脏组织用于心包膜手术
    		急！孩子晚上睡眠极不安
    月经少
    宫糜做过微波后流血怎么办
    淋巴结肿大
    膝盖下蹲时有响声
    时间
    我9月26号来的月经但到今天都未来，�...
    前列腺病该采用什么办法治疗
    健康图谱
    健康商城http://shop.xywy.com 健康购物好去处
    友情链接