第二代抗精神病药物的临床应用

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     近年来，随着对抗精神病药物研究的不断深入，大量新型的抗精神病药物进入各期临床试验，一些新药已在部分国家获准上市。我国近几年也进行了不少进口和国产仿制新药的临床试验，其中一些新型的抗精神病药物由于具有安全性高、使用方便等优点已被广泛用于临床，现对主要的第二代抗精神病药物在国内的临床研究与使用情况做一简述。

    一、抗精神病药应用进展

    20世纪50年代初，具有抗精神病特性的氯丙嗪开创了精神病的现代治疗。由于发现抗精神病作用与阻断多巴胺D2受体有关，随之发展了一系列多巴胺D2受体阻断剂的传统抗精神病药。但由于服药患者大约有60%出现锥体外系症状(EPS)和长期服药可发生迟发性运动障碍(TD)等副作用，限制了其在临床上的广泛使用。20世纪60年代末开发了氯氮平，发现其有较强的抗精神病作用，而引起EPS的危险性却大大减少。因其与多种神经受体有具亲和力，又被称为非典型抗精神病药。近年来开发的第二代抗精神病药还有利培酮、奥氮平、喹硫平、舍吲哚、齐哌西酮、阿米舒必利和佐太平等。其中利培酮、奥氮平和喹硫平已在中国上市。它们中多数具有非典型药理特点：对D2受体的亲和力低，对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A、2A、2C、3、6、7)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力相对较高，D2/5-HT2A的比率较低。而5-HT2A/D2受体混合作用特点已作为非典型抗精神病药的标志。这些药物对认知功能缺陷与抑郁症状的治疗作用优于传统抗精神病药，但作用谱更广。其优点主要是有更好的耐受性，因较少引起EPS而不需合并用抗胆碱药。二、几种第二代抗精神病药利培酮该药是目前世界上应用广泛的非典型抗精神病药物，1997年在国内完成进口药注册和临床研究并上市。该药为氟哌啶醇与利坦色林的化学结构组合而成，以达到对阳性与阴性分裂症状都有效、又能减少EPS的目的。利培酮可能使5-HT介导的催乳素(PRL)和皮质醇(COR)反应迟钝。精神分裂症可能存在中枢5-HT功能异常，利培酮治疗后患者精神症状的全面改善与其同时阻断5-HT2A、D2受体有关。它主要阻滞5-HT2A和D2受体，对α1、α2和H1受体有较低亲和力。其半衰期约20小时，可每日1次给药。其活性代谢物为9-羟利培酮。3～6毫克/天对多数患者适宜，对部分患者特别是老年人，低于此剂量也有效。剂量大于6～8毫克/天时，不良反应明显加重而难以耐受，EPS随剂量增加而增加。本品也可引起高催乳素血症。食物与吸烟不影响其药代动力学。

    奥氮平该药主要用于治疗精神分裂症，因其疗效好，且不引起明显的锥体外系症状而受到欢迎。1999年在国内完成临床研究并上市。与5-HT2A和M1受体亲和力较高，与D1、D2、H1、α1受体的亲和力相对低一些，与α2受体有低度亲和力。半衰期约30小时，每日1次与分次给药的疗效与耐受性近似。当药片被切开或碾碎时会在空气中迅速氧化。其生物利用度不受食物影响。吸烟可缩短其半衰期而需加大剂量。EPS和高催乳素血症发生与剂量相关。对奥氮平的一般药理学研究结果表明，奥氮平在有效剂量范围内可明显降低大鼠的血压、心率和呼吸幅度，增加呼吸频率；明显减少小鼠的自发活动，明显增加爬杆级数。说明奥氮平对大鼠的循环系统、呼吸系统及小鼠的神经均有一定的影响。

    喹硫平2000年国产喹硫平完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验后被批准上市。进口喹硫平于同年完成注册研究，2001年在国内上市。喹硫平系一新型非典型抗精神病药，能缓解精神分裂症的阳性症状和阴性症状。在治疗剂量范围内很少出现EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血泌乳素升高，无粒细胞缺乏症报道。该药对5-HT2A、α1和H1受体有高度亲和力，对D2与α2受体有中度亲和力，对D1和M1受体亲和力较低。喹硫平稳态时消除半衰期近7小时。推荐剂量为300～500毫克/天，老年人有效剂量低于此剂量。喹硫平主要由CYP3A4代谢，吸烟不影响血药浓度。 (文章出处：中国医药报)